Лечение занубрутинибом у пациентов с моноклональной IgM-гаммопатией и анти-MAG-ассоциированной полинейропатией (MAGNAZ)

КРАТКИЙ ОБЗОР Многоцентровое открытое исследование фазы II у пациентов с моноклональной гаммапатией иммуноглобулина М неизвестной значимости и полинейропатией, связанной с антителами к миелин-ассоциированному гликопротеину, и лечением занубрутинибом - исследование MAGNAZ

Обоснование Полинейропатия (ПНП), ассоциированная с иммуноглобулином М (IgM), моноклональной гаммапатией неизвестного значения (MGUS) и антителами к миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG) (IgM MGUS/анти-MAG PNP), характеризуется тяжелой сенсорной дисфункцией, атаксией, дисбалансом, тремором и дистальная слабость рук и ног. Это хроническая и прогрессирующая ПНП, которая приводит к значительной инвалидности. М-белок IgM, продуцируемый клоном В-клеток MGUS, обладает свойствами против MAG, и варианты лечения направлены на снижение уровня М-белка. Ответ на лечение связан со снижением уровня М-белка и антител к МАГ. В настоящее время единственным вариантом лечения является ритуксимаб (моноклональное антитело против кластера дифференцировочного антигена 20 (CD20)), которое вызывает ограниченное, но клинически значимое неврологическое улучшение примерно у 30% пациентов.

IgM MGUS / анти-MAG PNP во многих случаях имеет ту же генетическую мутацию в гене MYD88, что и при макроглобулинемии Вальденстрема (WM). Эта мутация связана с повышенной чувствительностью к новому типу лекарств: ингибиторам тирозинкиназы Брутона (BTK). Недавно пациентов с WM успешно лечили ингибиторами BTK. Один из этих ингибиторов БТК, Занубрутиниб, назначался многим пациентам с гематологическими злокачественными новообразованиями и считается безопасным препаратом. При WM Занубрутиниб снижает уровень IgM минимум на 50% у 77% пациентов. Он был одобрен для лечения нескольких злокачественных новообразований в Европе и США. Важно отметить, что в отличие от других лекарств, ПНП, вызванный химиотерапией, не является побочным эффектом. Принимая во внимание генетическую связь между IgM MGUS/анти-MAG PNP и WM, исследователи постулируют, что ингибиторы BTK также способны эффективно лечить IgM MGUS/анти-MAG PNP и облегчать тяжелые неврологические симптомы.

Цель Исследователи хотят изучить использование Занубрутиниба в сочетании со стандартной терапией Ритуксимабом для возможного улучшения неврологического исхода у пациентов с IgM MGUS/анти-MAG ПНП. Кроме того, исследователи хотят изучить безопасность и переносимость этого лечения.

Основные конечные точки исследования В качестве основных конечных точек исследователи стремятся изучить начальное улучшение неврологической инвалидности через 12 месяцев, а также безопасность и переносимость лечения Занубрутинибом. Для неврологической первичной конечной точки неврологическая инвалидность будет измеряться с помощью шкалы инвалидности для причины и лечения воспалительной нейропатии (INCAT). Исследователи будут использовать долю пациентов с улучшением на ≥2 баллов по шкале инвалидности INCAT в качестве первичной конечной точки. В целях безопасности и переносимости исследователи определят частоту нежелательных явлений, связанных с лечением, классифицированных в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности и классифицированных в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений версии 5.0 и изменения дозы, а также исследователи оценят приверженность лечению занубрутинибом. путем подсчета досрочных изъятий.

Вторичные конечные точки исследования Вторичные конечные точки включают показатели исходов, сообщаемые пациентами (PROM), другие измерения неврологической функции и скорость гематологического ответа. Кроме того, исследователи будут оценивать молекулярные мутации и изменение титров анти-MAG.

Дизайн исследования Это открытое клиническое исследование фазы 2а, инициированное исследователем, для выяснения того, может ли комбинированное лечение Занубрутинибом и Ритуксимабом быть потенциально полезным для лечения IgM MGUS/анти-MAG PNP, и каков ожидаемый эффект. размер этого лечения на IgM MGUS / анти-MAG PNP должен, возможно, информировать более крупное рандомизированное контролируемое исследование, а также является ли это лечение безопасным и переносимым. В общей сложности 2 больницы в Нидерландах примут участие 42 пациента. Период начисления составит 1 год. Исследование будет состоять из 6-месячного периода лечения, после которого будет оцениваться гематологический ответ. Участники с адекватным ответом (по крайней мере, частичный ответ) будут получать лечение в течение дополнительных 6 месяцев, после чего гематологический ответ будет переоценен. Участники с хотя бы очень хорошим частичным ответом продолжат лечение. За участниками, не ответившими на вопросы, будут следить только в отношении клинических результатов. Общий период обучения на одного участника составит 36 месяцев. участники будут посещать клинику каждый месяц в течение первых 6 месяцев, каждые 2 месяца в течение последующих 6 месяцев и каждые 3 месяца в течение последующего периода. Каждое посещение займет примерно 1 час.

Испытуемая популяция Пациенты в возрасте 18 лет и старше с установленным IgM MGUS/анти-MAG PNP в соответствии со стандартными критериями могут иметь право на участие в исследовании. Все пациенты должны были подписать информированное согласие на регистрацию до начала лечения и должны соответствовать всем критериям приемлемости.

Вмешательства Лечение Лечение будет состоять из ритуксимаба, вводимого в дозе 375 мг/м2 внутривенно только в дни 1, 8, 15, 22 цикла 1 (всего 4 инфузии). Экспериментальная часть лечения будет состоять из приема Занубрутиниба один раз в день в дозе 320 мг (4 капсулы по 80 мг). Хотя Занубрутиниб принимают непрерывно, циклы терапии рассчитываются на 28 дней. Участники будут лечиться в течение как минимум 6 циклов по протоколу. Участники, которые все еще используют Занубрутиниб в конце исследования, могут продолжать его в течение неопределенного времени до регистрации и возмещения расходов в Нидерландах.

Диагностические процедуры При первом посещении исследователи проверят соответствие требованиям исследования, которое включает аспирацию и биопсию костного мозга, электрокардиограмму (ЭКГ), сбор анамнеза, включая предшествующее применение лекарств, медицинский осмотр, неврологическое обследование, включая опросники, анализ мочи, тест на беременность. и анализы крови. При каждом посещении исследователи будут получать образец крови для измерения фармакодинамического ответа и контроля безопасности лечения. Кроме того, исследователи будут проводить физические осмотры и неврологические обследования (включая анкетирование) для мониторинга эффекта лечения.

Этические соображения, связанные с клиническим исследованием, включая ожидаемую пользу для отдельного участника или группы пациентов, представленных участниками исследования, а также характер и степень бремени и рисков. В этом исследовании исследуется потенциальное положительное влияние Занубрутиниба на тяжелое прогрессирующее неврологическое заболевание путем снижения болезнетворного белка IgM M. Эффективное лечение этого инвалидизирующего заболевания в настоящее время ограничено. Занубрутиниб является одобренным лекарственным средством, которое используется для лечения ассоциированных гематологических злокачественных новообразований, таких как WM. Побочные эффекты расцениваются как допустимые. Потенциальные преимущества проявляются на индивидуальном уровне, что отражается одной из основных конечных точек, которая отражает неврологические функциональные улучшения. Поскольку в этом испытании изучается лечение Занубрутинибом заболевания, для которого он в настоящее время не одобрен, исследователи будут внимательно следить за безопасностью и реакцией посредством частых анализов крови и посещений амбулаторных клиник.