Leczenie zanubrutynibem u pacjentów z gammopatią monoklonalną IgM i polineuropatią związaną z Antri-MAG (MAGNAZ)

STRESZCZENIE Wieloośrodkowe, otwarte badanie II fazy z udziałem pacjentów z gammapatią monoklonalną immunoglobuliny M o nieznanym znaczeniu i polineuropatią związaną z przeciwciałami mieliny związanymi z glikoproteinami i leczeniem zanubrutynibem – badanie MAGNAZ

Uzasadnienie Polineuropatia (PNP) związana z gammapatią monoklonalną immunoglobulin M (IgM) o nieznanym znaczeniu (MGUS) i przeciwciałami przeciwko glikoproteinie związanej z mieliną (MAG) (IgM MGUS/anty-MAG PNP) charakteryzuje się ciężkimi zaburzeniami czucia, ataksją, zaburzeniami równowagi, drżeniem i dystalne osłabienie rąk i nóg. Jest to przewlekła i postępująca PNP, która prowadzi do znacznej niepełnosprawności. Białko M IgM wytwarzane przez klon komórek B MGUS ma właściwości anty-MAG, a opcje leczenia mają na celu obniżenie poziomu białka M. Odpowiedź na leczenie jest związana ze spadkiem poziomu białka M i przeciwciał anty-MAG. Obecnie jedyną opcją terapeutyczną jest rytuksymab (przeciwciało monoklonalne przeciw antygenowi różnicowania 20 (CD20) przeciw klastrom), który powoduje ograniczoną, ale znaczącą klinicznie poprawę neurologiczną u około 30% pacjentów.

IgM MGUS/anty-MAG PNP ma w wielu przypadkach tę samą mutację genetyczną w genie MYD88, co w makroglobulinemii Waldenströma (WM). Ta mutacja jest związana ze zwiększoną wrażliwością na nowy rodzaj leków: inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Pacjenci z WM byli ostatnio skutecznie leczeni inhibitorami BTK. Jeden z tych inhibitorów BTK, zanubrutynib, był podawany wielu pacjentom z nowotworami hematologicznymi i jest uważany za lek bezpieczny. W WM zanubrutynib obniża poziom IgM o co najmniej 50% u 77% pacjentów. Został zatwierdzony do leczenia kilku nowotworów złośliwych w Europie i USA. Co ważne, w przeciwieństwie do innych leków, PNP indukowane chemioterapią nie jest skutkiem ubocznym. Biorąc pod uwagę powiązanie genetyczne między IgM MGUS/anty-MAG PNP i WM, badacze postulują, że inhibitory BTK są również w stanie skutecznie leczyć IgM MGUS/anty-MAG PNP i łagodzić ciężkie objawy neurologiczne.

Cel Badacze chcą zbadać zastosowanie zanubrutynibu w połączeniu ze standardową terapią rytuksymabem w celu możliwej poprawy wyników neurologicznych u pacjentów z IgM MGUS/anty-MAG PNP. Ponadto badacze chcą zbadać bezpieczeństwo i tolerancję tego leczenia.

Główne punkty końcowe badania Jako główne punkty końcowe badacze zamierzają zbadać początkową poprawę niepełnosprawności neurologicznej po 12 miesiącach oraz bezpieczeństwo i tolerancję leczenia zanubrutynibem. W przypadku neurologicznego pierwszorzędowego punktu końcowego niepełnosprawność neurologiczna będzie mierzona za pomocą wskaźnika niesprawności spowodowanej neuropatią zapalną i leczeniem (INCAT). Jako pierwszorzędowy punkt końcowy badacze wykorzystają odsetek pacjentów z poprawą o ≥2 punkty w skali niesprawności INCAT. Ze względu na bezpieczeństwo i tolerancję badacze określą częstość zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem sklasyfikowanych zgodnie ze Słownikiem medycznym dotyczącym działań regulacyjnych i sklasyfikowanych zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5.0 oraz zmiany dawki, a badacze ocenią przestrzeganie zaleceń dotyczących zanubrutynibu poprzez liczenie wczesnych wypłat.

Drugorzędowe punkty końcowe badania Drugorzędowe punkty końcowe obejmują pomiary wyników zgłaszane przez pacjentów (PROM) oraz inne pomiary funkcji neurologicznych i odsetek odpowiedzi hematologicznych. Ponadto badacze ocenią mutacje molekularne i zmiany w mianach anty-MAG.

Projekt badania Jest to jednoramienne, otwarte badanie kliniczne fazy 2a, zainicjowane przez badacza, mające na celu zbadanie, czy skojarzone leczenie zanubrutynibem i rytuksymabem może być potencjalnie korzystnym leczeniem IgM MGUS/anty-MAG PNP, jaki jest oczekiwany efekt wielkość tego leczenia na IgM MGUS/anty-MAG PNP ma być prawdopodobnie informacją dla większego randomizowanego kontrolowanego badania i czy to leczenie jest bezpieczne i tolerowane. W sumie 2 szpitale w Holandii wezmą udział w rekrutacji 42 pacjentów. Okres rozliczeniowy będzie obejmował 1 rok. Badanie będzie obejmowało 6-miesięczny okres leczenia, po którym zostanie oceniona odpowiedź hematologiczna. Uczestnicy z odpowiednią odpowiedzią (przynajmniej częściową odpowiedzią) będą leczeni przez dodatkowe 6 miesięcy, po czym ponownie oceniona zostanie odpowiedź hematologiczna. Uczestnicy z co najmniej bardzo dobrą odpowiedzią częściową pozostaną na leczeniu. Uczestnicy, którzy nie udzielą odpowiedzi, będą obserwowani wyłącznie pod kątem wyników klinicznych. Całkowity okres studiów na uczestnika wyniesie 36 miesięcy. uczestnicy będą odwiedzać klinikę co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy, co 2 miesiące przez kolejne 6 miesięcy i co 3 miesiące w okresie obserwacji. Każda wizyta zajmie około 1 godziny.

Populacja badana Pacjenci w wieku 18 lat i starsi z ustalonym IgM MGUS/anty-MAG PNP zgodnie ze standardowymi kryteriami mogą kwalifikować się do badania. Wszyscy pacjenci muszą mieć podpisaną świadomą zgodę na rejestrację przed rozpoczęciem leczenia i muszą spełniać wszystkie kryteria kwalifikacyjne.

Interwencje Leczenie Leczenie będzie polegało na podaniu rytuksymabu w dawce 375 mg/m2 pc. dożylnie tylko w dniach 1, 8, 15, 22 cyklu 1 (łącznie 4 wlewy). Eksperymentalna część leczenia będzie polegała na podawaniu zanubrutynibu raz dziennie w dawce 320 mg (4 kapsułki po 80 mg). Chociaż zanubrutynib jest przyjmowany w sposób ciągły, cykle terapii są liczone na 28 dni. Uczestnicy będą leczeni przez co najmniej 6 cykli na protokół. Uczestnicy, którzy nadal stosują zanubrutynib po zakończeniu studiów, mogą kontynuować je bezterminowo do czasu rejestracji i zwrotu kosztów w Holandii.

Procedury diagnostyczne Podczas pierwszej wizyty badacze przeprowadzą badanie kwalifikacyjne, które obejmuje aspirację i biopsję szpiku kostnego, elektrokardiogram (EKG), wywiad lekarski, w tym wcześniejsze stosowanie leków, badanie fizykalne, badanie neurologiczne, w tym kwestionariusze, analizę moczu, test ciążowy i badania krwi. Podczas każdej wizyty badacze pobiorą próbkę krwi, aby zmierzyć odpowiedź farmakodynamiczną i monitorować bezpieczeństwo leczenia. Dodatkowo badacze przeprowadzą badania fizykalne i neurologiczne (w tym kwestionariusze) w celu monitorowania efektów leczenia.

Względy etyczne związane z badaniem klinicznym, w tym oczekiwane korzyści dla indywidualnego uczestnika lub grupy pacjentów reprezentowanej przez uczestników badania, a także charakter i zakres obciążenia i ryzyka W tym badaniu ocenia się potencjalny pozytywny wpływ zanubrutynibu na ciężką postępującą chorobę neurologiczną poprzez obniżenie chorobotwórczego białka IgM M. Skuteczne leczenie tej powodującej niepełnosprawność choroby jest obecnie ograniczone. Zanubrutynib jest zatwierdzonym lekiem stosowanym w leczeniu powiązanych nowotworów hematologicznych, takich jak WM. Skutki uboczne uważa się za dopuszczalne. Potencjalne korzyści są na poziomie indywidualnym, co znajduje odzwierciedlenie w jednym z głównych punktów końcowych, odzwierciedlającym neurologiczną poprawę funkcjonalną. Ponieważ w tym badaniu bada się leczenie zanubrutynibem w chorobie, w której nie jest on obecnie zatwierdzony, badacze będą ściśle monitorować bezpieczeństwo i odpowiedź za pomocą częstych analiz krwi i wizyt w przychodniach.