IgM 단클론감마글로불린병증 및 항-MAG 관련 다발신경병증 환자의 자누브루티닙 치료 (MAGNAZ)

시놉시스 의미를 알 수 없는 면역글로불린 M 단클론성 감마글로불린병증 환자와 미엘린 관련 당단백질 항체 관련 다발신경병증 및 자누브루티닙 치료에 대한 다기관, 공개 라벨, 제2상 연구 - MAGNAZ 시험

의미를 알 수 없는 면역글로불린 M(IgM) 단클론 감마병증(MGUS) 및 미엘린 관련 당단백질(MAG) 항체(IgM MGUS/항-MAG PNP)와 관련된 근거 다발신경병증(PNP)은 심각한 감각 기능 장애, 운동 실조, 불균형, 떨림 및 팔과 다리의 원위부 약화. 심각한 장애로 이어지는 만성 진행성 PNP입니다. MGUS B 세포 클론에 의해 생산되는 IgM M-단백질은 항-MAG 특성을 가지며 치료 옵션은 M 단백질 수준을 낮추는 것을 목표로 합니다. 치료 반응은 M-단백질 및 항-MAG 항체의 감소와 관련이 있습니다. 현재 유일한 치료 옵션은 Rituximab(분화 항원 20(CD20) 단클론 항체의 항클러스터)이며, 이는 환자의 약 30%에서 제한적이지만 임상적으로 의미 있는 신경학적 개선을 초래합니다.

IgM MGUS/anti-MAG PNP는 많은 경우에 Waldenström의 마크로글로불린혈증(WM)에서 볼 수 있는 MYD88 유전자의 동일한 유전적 돌연변이를 공유합니다. 이 돌연변이는 Bruton's Tyrosine Kinase(BTK) 억제제와 같은 새로운 유형의 약물에 대한 향상된 민감성과 관련이 있습니다. WM 환자는 최근 BTK 억제제로 성공적으로 치료되었습니다. 이러한 BTK 억제제 중 하나인 Zanubrutinib은 많은 혈액암 환자에게 투여되었으며 안전한 약물로 간주됩니다. WM에서 Zanubrutinib은 환자의 77%에서 최소 50%로 IgM 수치를 낮춥니다. 그것은 유럽과 미국에서 여러 악성 종양에 대해 승인되었습니다. 중요한 점은 다른 약물과 달리 화학 요법으로 유도된 PNP는 부작용이 아니라는 것입니다. IgM MGUS/항-MAG PNP와 WM 사이의 유전적 연관성을 고려하여 연구자들은 BTK 억제제가 IgM MGUS/항-MAG PNP를 효과적으로 치료하고 심각한 신경학적 증상을 완화할 수 있다고 가정합니다.

목적 연구자들은 IgM MGUS/anti-MAG PNP 환자의 신경학적 결과에 대한 가능한 개선을 위해 표준 요법 Rituximab과 함께 Zanubrutinib의 사용을 조사하기를 원합니다. 또한 조사관은 이 치료의 안전성과 내약성을 조사하기를 원합니다.

주요 시험 종점 주요 종점으로서 연구자들은 12개월 후 신경학적 장애의 초기 개선과 Zanubrutinib 치료의 안전성 및 내약성을 조사하는 것을 목표로 합니다. 신경학적 일차 종료점의 경우 신경학적 장애는 염증성 신경병증 원인 및 치료(INCAT) 장애 점수로 측정됩니다. 조사관은 INCAT 장애 점수가 2점 이상 개선된 환자의 비율을 1차 종점으로 사용합니다. 안전성과 내약성을 위해, 연구자들은 규제 활동을 위한 의학 사전에 따라 분류되고 부작용에 대한 공통 용어 기준 버전 5.0 및 용량 변화에 따라 등급이 매겨진 치료 관련 부작용의 비율을 결정하고, 연구자들은 자누브루티닙에 대한 순응도를 평가할 것입니다. 조기 인출을 계산하여.

2차 시험 종료점 2차 종료점에는 환자가 보고한 결과 측정(PROM) 및 기타 신경학적 기능 측정 및 혈액학적 반응률이 포함됩니다. 또한 연구자들은 분자 돌연변이와 항 MAG 역가의 변화를 평가할 것입니다.

시험 설계 이것은 Zanubrutinib과 Rituximab의 병용 치료가 IgM MGUS/anti-MAG PNP의 잠재적으로 유익한 치료가 될 수 있는지, 예상되는 효과는 무엇인지를 조사하기 위한 조사자 개시, 2a상, 단일군, 공개 라벨 임상 시험입니다. IgM MGUS/anti-MAG PNP에 대한 이 치료의 크기는 아마도 더 큰 무작위 통제 시험과 이 치료가 안전하고 견딜 수 있는지 여부를 알리기 위한 것입니다. 총 2개의 네덜란드 병원이 참여하여 42명의 환자를 등록할 예정입니다. 적립기간은 1년으로 하겠습니다. 이 연구는 6개월의 치료 기간으로 구성되며, 그 후 혈액학적 반응이 평가됩니다. 적절하게 반응하는 참가자(적어도 부분 반응)는 추가 6개월 동안 치료를 받고 그 후 혈액학적 반응을 재평가합니다. 최소한 매우 좋은 부분 반응을 보인 참가자는 치료를 계속 받게 됩니다. 응답하지 않는 참가자는 임상 결과에 대해서만 추적됩니다. 참가자당 총 학습 기간은 36개월입니다. 참가자는 처음 6개월 동안 매월, 이후 6개월 동안 2개월마다, 후속 기간 동안 3개월마다 클리닉을 방문합니다. 각 방문에는 약 1시간이 소요됩니다.

시험 모집단 표준 기준에 따라 확립된 IgM MGUS/항-MAG PNP가 있는 18세 이상의 환자는 시험에 적합할 수 있습니다. 모든 환자는 치료 시작 전에 등록을 위한 정보에 입각한 동의서에 서명해야 하며 모든 자격 기준을 충족해야 합니다.

개입 치료 치료는 주기 1의 1일, 8일, 15일, 22일에만 375 mg/m2를 정맥내로 투여하는 리툭시맙으로 구성됩니다(총 4회 주입). 치료의 실험적 부분은 1일 1회 320mg(4 x 80mg 캡슐)을 제공하는 Zanubrutinib로 구성됩니다. Zanubrutinib은 지속적으로 복용하지만 치료 주기는 28일로 계산됩니다. 참가자는 프로토콜당 최소 6주기 동안 치료를 받게 됩니다. 연구가 끝날 때까지 여전히 Zanubrutinib을 사용하는 참가자는 네덜란드에서 등록 및 상환될 때까지 무기한 계속할 수 있습니다.

진단 절차 첫 번째 방문 시 조사관은 골수 흡인 및 생검, 심전도(ECG), 이전 약물 사용을 포함한 병력 조회, 신체 검사, 설문지를 포함한 신경학적 검사, 소변 분석, 임신 테스트를 포함하는 시험 적격성을 선별합니다. 그리고 혈액 검사. 방문할 때마다 조사관은 혈액 샘플을 채취하여 약력학적 반응을 측정하고 치료 안전성을 모니터링합니다. 또한 조사관은 치료 효과를 모니터링하기 위해 신체 검사 및 신경 학적 검사 (설문지 포함)를 수행합니다.

개별 참가자 또는 시험 참가자가 대표하는 환자 그룹에 대한 기대되는 이점과 부담 및 위험의 성격 및 범위를 포함하는 임상 시험과 관련된 윤리적 고려 사항 이 시험은 중증 진행성 신경계 질환에 대한 Zanubrutinib의 잠재적인 긍정적 효과를 조사합니다. 질병을 일으키는 IgM M 단백질을 낮춤으로써. 이 장애 질병에 대해 현재 효과적인 치료법이 제한되어 있습니다. Zanubrutinib은 WM과 같은 관련 혈액 악성 종양에 사용되어 온 승인된 의약품입니다. 부작용은 허용 가능한 것으로 간주됩니다. 잠재적 이점은 개인 수준에 있으며, 이는 신경학적 기능 개선을 반영하는 주요 종점 중 하나에 반영됩니다. 이번 임상시험은 현재 승인되지 않은 질환에 대한 자누브루티닙 치료제를 연구하는 만큼, 수시 혈액분석과 외래진료를 통해 안전성과 반응을 면밀히 모니터링할 예정이다.