Traitement par le zanubrutinib chez les patients atteints de gammapathie monoclonale IgM et de polyneuropathie liée aux anti-MAG (MAGNAZ)

SYNOPSIS Étude multicentrique, ouverte, de phase II chez des patients atteints de gammapathie monoclonale à immunoglobuline M de signification inconnue et de polyneuropathie liée aux anticorps Myelin Associated Glycoprotein et traitement Zanubrutinib - Essai MAGNAZ

Justification La polyneuropathie (PNP) associée à une gammapathie monoclonale à immunoglobuline M (IgM) de signification inconnue (MGUS) et à des anticorps à glycoprotéine associée à la myéline (MAG) (IgM MGUS/anti-MAG PNP) se caractérise par un dysfonctionnement sensoriel sévère, une ataxie, un déséquilibre, des tremblements et faiblesse distale des bras et des jambes. Il s'agit d'une PNP chronique et progressive qui entraîne une invalidité importante. La protéine M IgM produite par le clone de cellule B MGUS a des propriétés anti-MAG et les options de traitement visent à abaisser le niveau de protéine M. La réponse au traitement est associée à une diminution de la protéine M et des anticorps anti-MAG. À l'heure actuelle, la seule option de traitement est le rituximab (un anticorps monoclonal anti-cluster of differentiation antigen 20 (CD20)), qui apporte une amélioration neurologique limitée mais cliniquement significative chez environ 30 % des patients.

IgM MGUS/anti-MAG PNP partage dans de nombreux cas la même mutation génétique dans le gène MYD88 que celle observée dans la macroglobulinémie de Waldenström (WM). Cette mutation est associée à une sensibilité accrue à un nouveau type de médicaments : les inhibiteurs de la tyrosine kinase (BTK) de Bruton. Des patients MW ont récemment été traités avec succès avec des inhibiteurs de BTK. L'un de ces inhibiteurs de la BTK, le zanubrutinib, a été administré à de nombreux patients atteints d'hémopathies malignes et est considéré comme un médicament sûr. Dans la MW, le zanubrutinib abaisse les niveaux d'IgM avec un minimum de 50 % chez 77 % des patients. Il a été approuvé pour plusieurs tumeurs malignes en Europe et aux États-Unis. Fait important, et contrairement à d'autres médicaments, le PNP induit par la chimiothérapie n'est pas un effet secondaire. Considérant le lien génétique entre IgM MGUS/anti-MAG PNP et la MW, les chercheurs postulent que les inhibiteurs de BTK sont également capables de traiter efficacement les IgM MGUS/anti-MAG PNP et de soulager les symptômes neurologiques sévères.

Objectif Les chercheurs souhaitent étudier l'utilisation du Zanubrutinib en association avec le traitement standard Rituximab pour l'amélioration possible des résultats neurologiques chez les patients atteints d'IgM MGUS/anti-MAG PNP. De plus, les enquêteurs veulent étudier la sécurité et la tolérabilité de ce traitement.

Principaux critères d'évaluation de l'essai Comme principaux critères d'évaluation, les chercheurs visent à explorer l'amélioration initiale de l'incapacité neurologique après 12 mois ainsi que la sécurité et la tolérabilité du traitement au Zanubrutinib. Pour le critère d'évaluation principal neurologique, l'incapacité neurologique sera mesurée à l'aide du score d'incapacité lié à la cause et au traitement de la neuropathie inflammatoire (INCAT). Les investigateurs utiliseront la proportion de patients présentant une amélioration ≥2 points sur le score d'invalidité INCAT comme critère d'évaluation principal. Pour la sécurité et la tolérabilité, les enquêteurs détermineront le taux d'événements indésirables liés au traitement classés selon le dictionnaire médical des activités réglementaires et classés selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5.0 et les changements de dose, et les enquêteurs évalueront l'adhésion au zanubrutinib en comptant les retraits anticipés.

Critères d'évaluation secondaires de l'essai Les critères d'évaluation secondaires comprennent les mesures des résultats rapportés par les patients (PROM) et d'autres mesures de la fonction neurologique et le taux de réponse hématologique. De plus, les chercheurs évalueront les mutations moléculaires et le changement des titres anti MAG.

Conception de l'essai Il s'agit d'un essai clinique ouvert de phase 2a, à un seul bras, initié par l'investigateur pour déterminer si le traitement combiné du zanubrutinib et du rituximab peut être un traitement potentiellement bénéfique de l'IgM MGUS/anti-MAG PNP, quel est l'effet attendu La taille de ce traitement sur IgM MGUS/anti-MAG PNP est d'informer éventuellement un plus grand essai contrôlé randomisé, et si ce traitement est sûr et tolérable. Au total, 2 hôpitaux aux Pays-Bas participeront pour inscrire 42 patients. La période d'accumulation sera de 1 an. L'étude consistera en une période de traitement de 6 mois, après quoi la réponse hématologique sera évaluée. Les participants répondant de manière adéquate (au moins une réponse partielle) seront traités pendant 6 mois supplémentaires, après quoi la réponse hématologique sera réévaluée. Les participants ayant au moins une très bonne réponse partielle resteront sous traitement. Les participants non-répondants seront suivis uniquement pour les résultats cliniques. La période d'étude totale par participant sera de 36 mois. les participants visiteront la clinique tous les mois pendant les 6 premiers mois, tous les 2 mois pendant les 6 mois suivants et tous les 3 mois pendant la période de suivi. Chaque visite durera environ 1 heure.

Population de l'essai Les patients de 18 ans et plus présentant une IgM MGUS/anti-MAG PNP établie selon les critères standard peuvent être éligibles pour l'essai. Tous les patients doivent avoir signé un consentement éclairé pour être enregistrés avant le début du traitement et doivent répondre à tous les critères d'éligibilité.

Interventions Traitement Le traitement consistera en du rituximab administré à 375 mg/m2 par voie intraveineuse au cycle 1, jours 1, 8, 15, 22 uniquement (4 perfusions au total). La partie expérimentale du traitement consistera en Zanubrutinib, administré une fois par jour 320 mg (4 gélules de 80 mg). Bien que le zanubrutinib soit pris en continu, les cycles de traitement sont calculés sur 28 jours. Les participants seront traités pendant un minimum de 6 cycles par protocole. Les participants qui utilisent encore le zanubrutinib à la fin de l'étude peuvent continuer indéfiniment jusqu'à l'inscription et le remboursement aux Pays-Bas.

Procédures de diagnostic Lors de la première visite, les enquêteurs examineront l'éligibilité à l'essai, qui comprend une aspiration et une biopsie de la moelle osseuse, un électrocardiogramme (ECG), une enquête sur les antécédents médicaux, y compris l'utilisation antérieure de médicaments, un examen physique, un examen neurologique, y compris des questionnaires, une analyse d'urine, un test de grossesse et analyses de sang. À chaque visite, les enquêteurs obtiendront un échantillon de sang pour mesurer la réponse pharmacodynamique et surveiller la sécurité du traitement. De plus, les enquêteurs effectueront des examens physiques et des examens neurologiques (y compris des questionnaires) pour surveiller l'effet du traitement.

Considérations éthiques relatives à l'essai clinique, y compris le bénéfice attendu pour le participant individuel ou le groupe de patients représenté par les participants à l'essai ainsi que la nature et l'étendue du fardeau et des risques Cet essai étudie l'effet positif potentiel du zanubrutinib sur une maladie neurologique évolutive sévère en abaissant la protéine IgM M pathogène. Pour cette maladie invalidante, il existe actuellement un traitement efficace limité. Le zanubrutinib est un médicament approuvé qui a été utilisé pour les hémopathies malignes associées telles que la MW. Les effets secondaires sont considérés comme acceptables. Les avantages potentiels se situent au niveau individuel, ce qui se traduit par l'un des principaux critères d'évaluation qui reflète l'amélioration fonctionnelle neurologique. Étant donné que cet essai étudie le traitement par le zanubrutinib d'une maladie pour laquelle il n'est pas approuvé à l'heure actuelle, les chercheurs surveilleront de près la sécurité et la réponse au moyen d'analyses sanguines fréquentes et de visites en clinique externe.