Tratamiento con zanubrutinib en pacientes con gammapatía monoclonal IgM y polineuropatía relacionada con anti-MAG (MAGNAZ)

SINOPSIS Estudio de fase II multicéntrico, abierto, en pacientes con gammapatía monoclonal de inmunoglobulina M de significado desconocido y polineuropatía relacionada con anticuerpos contra la glicoproteína asociada a mielina y tratamiento con zanubrutinib: ensayo MAGNAZ

Justificación La polineuropatía (PNP) asociada con inmunoglobulina M (IgM), gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS) y anticuerpos contra la glucoproteína asociada a mielina (MAG) (IgM MGUS/anti-MAG PNP) se caracteriza por disfunción sensorial grave, ataxia, desequilibrio, temblor y debilidad distal de brazos y piernas. Es una PNP crónica y progresiva que conduce a una discapacidad significativa. La proteína M IgM que produce el clon de células B MGUS tiene propiedades anti-MAG, y las opciones de tratamiento tienen como objetivo reducir el nivel de proteína M. La respuesta al tratamiento se asocia con una disminución de la proteína M y de los anticuerpos anti-MAG. En la actualidad, la única opción de tratamiento es Rituximab (un anticuerpo monoclonal antigrupo de antígeno de diferenciación 20 (CD20)), que produce una mejoría neurológica limitada pero clínicamente significativa en aproximadamente el 30% de los pacientes.

IgM MGUS/anti-MAG PNP comparte en muchos casos la misma mutación genética en el gen MYD88 que se observa en la Macroglobulinemia de Waldenström (WM). Esta mutación está asociada con una mayor sensibilidad a un nuevo tipo de fármacos: los inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton. Los pacientes con WM han sido tratados recientemente con éxito con inhibidores de BTK. Uno de estos inhibidores de BTK, Zanubrutinib, se ha administrado a muchos pacientes con neoplasias malignas hematológicas y se considera un fármaco seguro. En WM, Zanubrutinib reduce los niveles de IgM con un mínimo del 50 % en el 77 % de los pacientes. Ha sido aprobado para varios tumores malignos en Europa y Estados Unidos. Es importante destacar que, a diferencia de otros fármacos, la PNP inducida por la quimioterapia no es un efecto secundario. Teniendo en cuenta el vínculo genético entre IgM MGUS/anti-MAG PNP y WM, los investigadores postulan que los inhibidores de BTK también pueden tratar eficazmente IgM MGUS/anti-MAG PNP y aliviar los síntomas neurológicos graves.

Objetivo Los investigadores quieren investigar el uso de Zanubrutinib en combinación con la terapia estándar Rituximab para la posible mejora del resultado neurológico en pacientes con IgM MGUS/anti-MAG PNP. Además, los investigadores quieren investigar la seguridad y tolerabilidad de este tratamiento.

Criterios de valoración principales del ensayo Como criterios de valoración principales, los investigadores tienen como objetivo explorar la mejora inicial de la discapacidad neurológica después de 12 meses y la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con Zanubrutinib. Para el criterio principal de valoración neurológico, la discapacidad neurológica se medirá con la puntuación de discapacidad de causa y tratamiento de la neuropatía inflamatoria (INCAT). Los investigadores utilizarán la proporción de pacientes con una mejora de ≥2 puntos en la puntuación de discapacidad INCAT como criterio principal de valoración. Para seguridad y tolerabilidad, los investigadores determinarán la tasa de eventos adversos relacionados con el tratamiento clasificados de acuerdo con el Diccionario médico para actividades regulatorias y calificados de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos versión 5.0 y los cambios de dosis, y los investigadores evaluarán la adherencia a Zanubrutinib. contando los retiros anticipados.

Criterios de valoración secundarios del ensayo Los criterios de valoración secundarios incluyen medidas de resultado informadas por el paciente (PROM) y otras medidas de la función neurológica y la tasa de respuesta hematológica. Además, los investigadores evaluarán las mutaciones moleculares y el cambio en los títulos anti MAG.

Diseño del ensayo Este es un ensayo clínico abierto, de un solo brazo, de fase 2a, iniciado por un investigador, para investigar si el tratamiento combinado de Zanubrutinib y Rituximab puede ser un tratamiento potencialmente beneficioso de IgM MGUS/anti-MAG PNP, cuál es el efecto esperado tamaño de este tratamiento en IgM MGUS/anti-MAG PNP es posiblemente informar un ensayo controlado aleatorio más grande, y si este tratamiento es seguro y tolerable. En total, participarán 2 hospitales de los Países Bajos para inscribir a 42 pacientes. El periodo de devengo será de 1 año. El estudio constará de un periodo de tratamiento de 6 meses, tras los cuales se evaluará la respuesta hematológica. Los participantes que respondan adecuadamente (al menos una respuesta parcial) serán tratados durante 6 meses adicionales, después de lo cual se volverá a evaluar la respuesta hematológica. Los participantes con al menos una respuesta parcial muy buena permanecerán en tratamiento. Los participantes que no respondan serán seguidos únicamente para los resultados clínicos. El período total de estudio por participante será de 36 meses. los participantes visitarán la clínica cada mes durante los primeros 6 meses, cada 2 meses durante los siguientes 6 meses y cada 3 meses durante el período de seguimiento. Cada visita durará aproximadamente 1 hora.

Población del ensayo Los pacientes de 18 años o más con PNP IgM MGUS/anti-MAG establecida siguiendo los criterios estándar pueden ser elegibles para el ensayo. Todos los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado para registrarse antes del inicio del tratamiento y deben cumplir con todos los criterios de elegibilidad.

Intervenciones Tratamiento El tratamiento consistirá en Rituximab administrado a 375 mg/m2 por vía intravenosa en los Días 1, 8, 15, 22 del Ciclo 1 solamente (4 infusiones en total). La parte experimental del tratamiento consistirá en Zanubrutinib, administrado una vez al día 320 mg (4 cápsulas de 80 mg). Aunque Zanubrutinib se toma de forma continua, los ciclos de tratamiento se calculan cada 28 días. Los participantes serán tratados durante un mínimo de 6 ciclos por protocolo. Los participantes que todavía usan Zanubrutinib al final del estudio pueden continuar indefinidamente hasta el registro y reembolso en los Países Bajos.

Procedimientos de diagnóstico En la primera visita, los investigadores evaluarán la elegibilidad para el ensayo, que incluye una aspiración y biopsia de médula ósea, electrocardiograma (ECG), consulta del historial médico, incluido el uso previo de medicamentos, examen físico, examen neurológico que incluye cuestionarios, análisis de orina, prueba de embarazo. y análisis de sangre. En cada visita, los investigadores obtendrán una muestra de sangre para medir la respuesta farmacodinámica y monitorear la seguridad del tratamiento. Además, los investigadores realizarán exámenes físicos y exámenes neurológicos (incluidos cuestionarios) para monitorear el efecto del tratamiento.

Consideraciones éticas relacionadas con el ensayo clínico, incluido el beneficio esperado para el participante individual o el grupo de pacientes representados por los participantes del ensayo, así como la naturaleza y el alcance de la carga y los riesgos. Este ensayo investiga el posible efecto positivo de Zanubrutinib en una enfermedad neurológica progresiva grave. al reducir la proteína IgM M que causa la enfermedad. Para esta enfermedad incapacitante, actualmente existe un tratamiento efectivo limitado. Zanubrutinib es un medicamento aprobado que se ha utilizado para neoplasias malignas hematológicas asociadas, como la WM. Los efectos secundarios se consideran aceptables. Los beneficios potenciales están a nivel individual, lo que se refleja en uno de los criterios de valoración principales que refleja la mejora funcional neurológica. Dado que este ensayo investiga el tratamiento con zanubrutinib para una enfermedad en la que no está aprobado en la actualidad, los investigadores controlarán de cerca la seguridad y la respuesta mediante análisis de sangre frecuentes y visitas a la clínica ambulatoria.