Zanubrutinib-behandling hos pasienter med IgM monoklonal gammopati og antri-MAG-relatert polynevropati (MAGNAZ)

SYNOPSIS Multisenter, åpen fase II-studie hos pasienter med immunoglobulin M monoklonal gammopati av ukjent betydning og myelinassosierte glykoproteinantistoffer relatert polynevropati og Zanubrutinib-behandling - MAGNAZ-studie

Begrunnelse Polynevropati (PNP) assosiert med immunoglobulin M (IgM) monoklonal gammopati av ukjent betydning (MGUS) og myelinassosierte glykoprotein (MAG) antistoffer (IgM MGUS/anti-MAG PNP) er karakterisert ved alvorlig sensorisk dysfunksjon, ataksi, ubalanse, tremor og distal svakhet i armer og ben. Det er en kronisk og progressiv PNP som fører til betydelig funksjonshemming. IgM M-proteinet som produseres av MGUS B-celleklonen har anti-MAG egenskaper, og behandlingsalternativer er rettet mot å senke M-proteinnivået. Behandlingsrespons er assosiert med en reduksjon i M-protein- og anti-MAG-antistoffer. For tiden er det eneste behandlingsalternativet Rituximab (en anti-klynge av differensieringsantigen 20 (CD20) monoklonalt antistoff), som gir en begrenset, men klinisk meningsfull nevrologisk forbedring hos omtrent 30 % av pasientene.

IgM MGUS/anti-MAG PNP deler i mange tilfeller den samme genetiske mutasjonen i MYD88-genet som sett i Waldenströms Macroglobulinemia (WM). Denne mutasjonen er assosiert med en økt følsomhet for en ny type medikamenter: Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmere. WM-pasienter har nylig blitt vellykket behandlet med BTK-hemmere. En av disse BTK-hemmerne, Zanubrutinib, har blitt gitt til mange pasienter med hematologiske maligniteter og regnes som et trygt medikament. I WM senker Zanubrutinib IgM-nivåene med minimalt 50 % hos 77 % av pasientene. Den er godkjent for flere maligne sykdommer i Europa og USA. Viktigere, og i motsetning til andre legemidler, er kjemoterapiindusert PNP ikke en bivirkning. Tatt i betraktning den genetiske koblingen mellom IgM MGUS/anti-MAG PNP og WM, postulerer etterforskerne at BTK-hemmere også er i stand til å effektivt behandle IgM MGUS/anti-MAG PNP og lindre de alvorlige nevrologiske symptomene.

Mål Utforskerne ønsker å undersøke bruken av Zanubrutinib i kombinasjon med standardbehandling Rituximab for mulig forbedring av det nevrologiske resultatet hos pasienter med IgM MGUS/anti-MAG PNP. I tillegg ønsker etterforskerne å undersøke sikkerhet og toleranse for denne behandlingen.

Hovedendepunkter i studien Som hovedendepunkter har etterforskerne som mål å utforske initial forbedring av nevrologisk funksjonshemming etter 12 måneder og sikkerhet og tolerabilitet av Zanubrutinib-behandling. For det nevrologiske primære endepunktet vil nevrologisk funksjonshemming bli målt med Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) funksjonshemmingsscore. Undersøkerne vil bruke andelen pasienter med ≥2 poeng forbedring på INCAT funksjonshemmingsscore som primært endepunkt. For sikkerhet og tolerabilitet vil etterforskerne bestemme frekvensen av behandlingsrelaterte bivirkninger klassifisert i henhold til Medical Dictionary for Regulatory Activities og gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 og doseendringer, og etterforskerne vil evaluere overholdelse av Zanubrutinib ved å telle tidlige uttak.

Sekundære endepunkter for forsøk Sekundære endepunkter inkluderer pasientrapporterte resultatmål (PROMs) og andre nevrologiske funksjonsmålinger og hematologisk responsrate. I tillegg vil etterforskerne evaluere molekylære mutasjoner og endringen i anti-MAG-titere.

Studiedesign Dette er en etterforsker-initiert, fase 2a, enarm, åpen klinisk studie for å undersøke om den kombinerte behandlingen av Zanubrutinib og Rituximab kan være en potensielt gunstig behandling av IgM MGUS/anti-MAG PNP, hva den forventede effekten størrelsen på denne behandlingen på IgM MGUS/anti-MAG PNP er å eventuelt informere en større randomisert kontrollert studie, og om denne behandlingen er trygg og tolererbar. Totalt vil 2 sykehus i Nederland delta for å registrere 42 pasienter. Opptjeningsperioden vil bestå av 1 år. Studien vil bestå av en 6-måneders behandlingsperiode, hvoretter den hematologiske responsen vil bli evaluert. Deltakere med tilstrekkelig respons (minst delvis respons) vil bli behandlet i ytterligere 6 måneder, hvoretter hematologisk respons vil bli revurdert. Deltakere med minst en meget god delrespons vil forbli på behandling. Ikke-svarende deltakere vil bare bli fulgt for kliniske utfall. Den totale studietiden per deltaker vil være 36 måneder. deltakerne vil besøke klinikken hver måned i løpet av de første 6 månedene, hver 2. måned i løpet av de påfølgende 6 månedene og hver 3. måned i oppfølgingsperioden. Hvert besøk vil ta ca. 1 time.

Forsøkspopulasjon Pasienter på 18 år og eldre med etablert IgM MGUS/anti-MAG PNP som følger standardkriteriene kan være kvalifisert for studien. Alle pasienter må ha signert et informert samtykke for å bli registrert før behandlingsstart og må oppfylle alle kvalifikasjonskriterier.

Intervensjoner Behandling Behandlingen vil bestå av Rituximab administrert med 375 mg/m2 intravenøst ​​på syklus 1, kun dag 1, 8, 15, 22 (4 totale infusjoner). Den eksperimentelle delen av behandlingen vil bestå av Zanubrutinib, gitt én gang daglig 320 mg (4 x 80 mg kapsler). Selv om Zanubrutinib tas kontinuerlig, beregnes behandlingssykluser per 28 dager. Deltakerne vil bli behandlet i minimum 6 sykluser per protokoll. Deltakere som fortsatt bruker Zanubrutinib ved slutten av studien kan fortsette på ubestemt tid frem til registrering og refusjon i Nederland.

Diagnostiske prosedyrer Ved det første besøket vil etterforskerne screene for prøvekvalifisering, som inkluderer en benmargsaspirasjon og biopsi, elektrokardiogram (EKG), medisinsk historieundersøkelse inkludert tidligere medisinbruk, fysisk undersøkelse, nevrologisk undersøkelse inkludert spørreskjemaer, urinanalyse, graviditetstest og blodprøver. Hvert besøk vil etterforskerne få en blodprøve for å måle den farmakodynamiske responsen og overvåke behandlingssikkerheten. I tillegg vil etterforskerne utføre fysiske undersøkelser og nevrologiske undersøkelser (inkludert spørreskjemaer) for å overvåke behandlingseffekten.

Etiske betraktninger knyttet til den kliniske studien, inkludert den forventede fordelen for den enkelte deltaker eller gruppe pasienter representert av studiedeltakerne, samt arten og omfanget av byrde og risiko. Denne studien undersøker den potensielle positive effekten av Zanubrutinib på en alvorlig progressiv nevrologisk sykdom ved å senke det sykdomsfremkallende IgM M-proteinet. For denne invalidiserende sykdommen er det foreløpig begrenset effektiv behandling. Zanubrutinib er et godkjent legemiddel som har blitt brukt for assosierte hematologiske maligniteter som WM. Bivirkninger anses som akseptable. Potensielle fordeler er på individnivå, noe som gjenspeiles av et av hovedendepunktene som reflekterer nevrologisk funksjonsforbedring. Siden denne studien undersøker Zanubrutinib-behandling for en sykdom der den foreløpig ikke er godkjent, vil etterforskerne nøye overvåke sikkerhet og respons ved hjelp av hyppige blodanalyser og poliklinikkbesøk.