Tratamento com Zanubrutinibe em Pacientes com Gamopatia Monoclonal IgM e Polineuropatia Relacionada ao Antri-MAG (MAGNAZ)

SINOPSE Estudo multicêntrico, aberto, de fase II em pacientes com gamopatia monoclonal de imunoglobulina M de significado desconhecido e polineuropatia relacionada a anticorpos glicoproteína associada à mielina e tratamento com Zanubrutinibe - estudo MAGNAZ

Justificativa A polineuropatia (PNP) associada à gamopatia monoclonal de imunoglobulina M (IgM) de significado desconhecido (MGUS) e anticorpos glicoproteína associados à mielina (MAG) (IgM MGUS/anti-MAG PNP) é caracterizada por disfunção sensorial grave, ataxia, desequilíbrio, tremor e fraqueza distal dos braços e pernas. É uma PNP crônica e progressiva que leva a incapacidade significativa. A proteína IgM M que é produzida pelo clone de células B MGUS tem propriedades anti-MAG, e as opções de tratamento visam diminuir o nível de proteína M. A resposta ao tratamento está associada a uma diminuição na proteína M e anticorpos anti-MAG. No momento, a única opção de tratamento é o rituximabe (um anticorpo monoclonal anti-agrupamento de diferenciação do antígeno 20 (CD20)), que efetua uma melhora neurológica limitada, mas clinicamente significativa, em aproximadamente 30% dos pacientes.

IgM MGUS/anti-MAG PNP compartilha em muitos casos a mesma mutação genética no gene MYD88 como visto na Macroglobulinemia de Waldenström (WM). Essa mutação está associada a uma maior sensibilidade a um novo tipo de medicamento: os inibidores da tirosina quinase (BTK) de Bruton. Pacientes com WM foram recentemente tratados com sucesso com inibidores de BTK. Um desses inibidores de BTK, Zanubrutinibe, foi administrado a muitos pacientes com malignidades hematológicas e é considerado um medicamento seguro. Na MW, Zanubrutinibe reduz os níveis de IgM com um mínimo de 50% em 77% dos pacientes. Foi aprovado para várias doenças malignas na Europa e nos EUA. É importante ressaltar que, e em contraste com outras drogas, a PNP induzida por quimioterapia não é um efeito colateral. Considerando a ligação genética entre IgM MGUS/anti-MAG PNP e WM, os investigadores postulam que os inibidores de BTK também são capazes de tratar eficazmente IgM MGUS/anti-MAG PNP e aliviar os sintomas neurológicos graves.

Objetivo Os investigadores querem investigar o uso de Zanubrutinib em combinação com a terapia padrão Rituximab para a possível melhora no resultado neurológico em pacientes com IgM MGUS/anti-MAG PNP. Além disso, os investigadores querem investigar a segurança e tolerabilidade deste tratamento.

Principais desfechos do estudo Como principais desfechos, os investigadores pretendem explorar a melhora inicial da incapacidade neurológica após 12 meses e a segurança e tolerabilidade do tratamento com Zanubrutinibe. Para o endpoint primário neurológico, a incapacidade neurológica será medida com a pontuação de incapacidade de Causa e Tratamento da Neuropatia Inflamatória (INCAT). Os investigadores usarão a proporção de pacientes com melhoria de ≥2 pontos no escore de incapacidade do INCAT como desfecho primário. Para segurança e tolerabilidade, os investigadores determinarão a taxa de eventos adversos relacionados ao tratamento classificados de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias e classificados de acordo com o Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 5.0 e alterações de dose, e os investigadores avaliarão a adesão ao Zanubrutinibe contando as retiradas antecipadas.

Endpoints secundários do ensaio Os endpoints secundários incluem medidas de resultados relatados pelo paciente (PROMs) e outras medidas de função neurológica e taxa de resposta hematológica. Além disso, os investigadores avaliarão as mutações moleculares e a alteração nos títulos de anti MAG.

Desenho do ensaio Este é um ensaio clínico aberto, fase 2a, iniciado pelo investigador, para investigar se o tratamento combinado de Zanubrutinibe e Rituximabe pode ser um tratamento potencialmente benéfico de IgM MGUS/anti-MAG PNP, qual o efeito esperado tamanho deste tratamento em IgM MGUS/anti-MAG PNP é possivelmente informar um estudo randomizado controlado maior, e se este tratamento é seguro e tolerável. No total, 2 hospitais na Holanda participarão para inscrever 42 pacientes. O período de competência será de 1 ano. O estudo consistirá em um período de tratamento de 6 meses, após o qual será avaliada a resposta hematológica. Os participantes com resposta adequada (pelo menos resposta parcial) serão tratados por mais 6 meses, após os quais a resposta hematológica será reavaliada. Os participantes com pelo menos uma resposta parcial muito boa permanecerão em tratamento. Os participantes que não responderem serão acompanhados apenas para resultados clínicos. O período total de estudo por participante será de 36 meses. os participantes visitarão a clínica todos os meses durante os primeiros 6 meses, a cada 2 meses durante os 6 meses subsequentes e a cada 3 meses durante o período de acompanhamento. Cada visita levará aproximadamente 1 hora.

População do estudo Pacientes de 18 anos ou mais com IgM MGUS/anti-MAG PNP estabelecidos seguindo os critérios padrão podem ser elegíveis para o estudo. Todos os pacientes devem ter assinado um consentimento informado para serem registrados antes do início do tratamento e devem atender a todos os critérios de elegibilidade.

Intervenções Tratamento O tratamento consistirá em Rituximab administrado a 375 mg/m2 por via intravenosa no Ciclo 1, Dias 1, 8, 15, 22 apenas (4 infusões totais). A parte experimental do tratamento consistirá em Zanubrutinib, administrado uma vez ao dia 320 mg (4 x 80 mg cápsulas). Embora Zanubrutinib seja tomado continuamente, os ciclos de terapia são calculados por 28 dias. Os participantes serão tratados por um mínimo de 6 ciclos por protocolo. Os participantes que ainda usam Zanubrutinibe no final do estudo podem continuar indefinidamente até o registro e reembolso na Holanda.

Procedimentos de diagnóstico Na primeira visita, os investigadores farão a triagem para elegibilidade do estudo, que inclui aspiração e biópsia de medula óssea, eletrocardiograma (ECG), consulta de histórico médico, incluindo uso anterior de medicamentos, exame físico, exame neurológico, incluindo questionários, análise de urina, teste de gravidez e exames de sangue. A cada visita, os investigadores obterão uma amostra de sangue para medir a resposta farmacodinâmica e monitorar a segurança do tratamento. Além disso, os investigadores realizarão exames físicos e neurológicos (incluindo questionários) para monitorar o efeito do tratamento.

Considerações éticas relacionadas ao estudo clínico, incluindo o benefício esperado para o participante individual ou grupo de pacientes representado pelos participantes do estudo, bem como a natureza e extensão da carga e riscos Este estudo investiga o potencial efeito positivo de Zanubrutinibe em uma doença neurológica progressiva grave diminuindo a proteína IgM M causadora da doença. Para esta doença incapacitante, atualmente existe um tratamento eficaz limitado. Zanubrutinibe é um medicamento aprovado que tem sido usado para malignidades hematológicas associadas, como MW. Os efeitos colaterais são considerados aceitáveis. Os benefícios potenciais estão no nível individual, o que se reflete em um dos principais desfechos que refletem a melhora funcional neurológica. Uma vez que este estudo investiga o tratamento com Zanubrutinib para uma doença em que não está aprovado no momento, os investigadores monitorarão de perto a segurança e a resposta por meio de análises de sangue frequentes e consultas ambulatoriais.