内視鏡による前立腺摘出後の初期の貯蔵症状および勃起不全の治療に対するタダラフィル (5mg) の有効性

I.はじめに

厄介な下部尿路症状 (LUTS) を伴う前立腺肥大症 (BPH) は、男性の生活の質 (QOL) に重大な影響を与える一般的な進行性の疾患です。 LUTS には、蓄尿、排尿、排尿後の症状が含まれます。 貯蔵症状は特に厄介なものとして知られており、重大な罹患率を引き起こします。 いくつかの集団ベースの研究では、BPH 患者における LUTS と勃起不全 (ED) との強い関連性が実証されました。 これは、年齢や心血管疾患や糖尿病などの関連疾患とは無関係であると考えられています。

LUTS と ED の関係を説明するために、いくつかのメカニズムが仮定されています。 まず、特に高血圧やメタボリックシンドロームなどの症状による一酸化窒素（NO）生成の障害です。 第二に、Rho/ROCK 経路の強化により、平滑筋弛緩障害が生じ、ED や LUTS が引き起こされます。 Rho/ROCK 経路の過剰発現が高血圧ラットで発見されています。 第三に、交感神経の過剰活性、特に主に前立腺と肥大した排尿筋にそれぞれ存在するα1Aおよびα1Dアドレナリン作動性受容体の過剰発現。 実験研究では、高血圧ラットでは膀胱と前立腺、LUTS、EDへの交感神経支配が増加していることが実証されました。 さらに、高血圧の制御後にEDの改善が見られました。 最後に、アテローム性動脈硬化に起因する骨盤虚血は、線維化の誘導と NO レベルの低下を介して、LUTS および ED の発症に重要な役割を果たします。 Bergerらによる横断研究で、著者らは、前立腺肥大症およびEDの患者は、若年成人と比較して前立腺移行帯の灌流が低く、抵抗指数が高いことを発見した。

前立腺肥大症の治療の主な目的は、LUTS を軽減し、その結果として生活の質を改善することです。 HoLEP および ThuLEP を含む解剖学的内視鏡的前立腺核出術 (AEEP) は、効率的かつ高度な低侵襲でサイズに依存しない BPO の外科療法として欧州泌尿器科学会のガイドラインによって推奨されています。 それらの長期的な有効性、耐久性、安全性は、いくつかの前向きランダム化対照研究で証明されています。

I.1 AEEP 後に頻繁に遭遇する、生活の質に影響を与える問題。

I.1.1 永続ストレージまたはデノボストレージの症状

HoLEP 後、かなりの割合の患者が持続的または新たな蓄積症状を訴えます。 HoLEP と TURP を比較したランダム化試験で、Montorsi らは、HoLEP 患者の 44% が切迫感、排尿困難、切迫性尿失禁を経験していることを発見しました。 Ahyaiらは、144人の患者におけるHoLEP後の蓄積症状の発生率を前向きに分析した。 彼らは、術後6週目と8週目に、創傷治癒過程と組織浮腫に起因する蓄積症状の有意な(リバウンド)増加を発見した。 さらに、蓄積症状の持続により QoL の改善が遅れ、蓄積症状が治まる手術後 12 週間まで大幅な改善は見られませんでした。

Elkoushy らは、HoLEP と PVP の間で術後貯留症状の発生率を比較し、HoLEP グループの発生率が有意に低いことを発見しました。 著者らは、ベースラインIPSS貯蔵サブスコア≧9、手術時間＞100分、術後PSA減少率の低下を、術後貯蔵症状の改善が少ないことの独立した予測因子として特定した。

I.1.2. 性機能の低下

HoLEP の性機能への影響は文献で広く取り上げられていますが、結果は矛盾しています。 いくつかの研究では、逆行性射精により IIEF オルガスム機能ドメインが低下したため、HoLEP により術後の国際勃起機能指数 (IIEF) アンケートが減少したことが示されました。 Elshalらは前向き対照研究で、術前EFが正常（スコア＞25）の患者においてHoLEP後に勃起機能（EF）ドメインが低下することを実証した。 著者らはまた、最終追跡調査では PDE5I の使用率が 27% から 30% に上昇したことにも注目しました。 HoLEP、HoLAP、PVPの性機能に対する効果を比較した後ろ向き研究で、著者らはHoLEP後に患者の17%でIIEFが低下したと報告した。 より高いベースライン IIEF と高いエネルギー/前立腺比は、性機能低下の独立した予測因子でした。 HoLEPで治療された144人の患者を含む最近の前向き研究では、術後24週間の追跡調査でIIEFの大幅な悪化が見られました。 Jeongらは、HoLEP後1、3、6、12ヶ月の性機能の連続的な変化を分析し、早期の悪化と12ヶ月の追跡調査でベースラインに戻っていることを発見した。

理論的には、HoLEP はパルス状であり、浸透深さが浅い (0.4 mm) ため、勃起に対する影響は最小限であり、手順の大部分はバント切開で実行され、レーザー エネルギーは主に血管の制御に使用されます。 したがって、海綿体組織や神経血管束に対する潜在的な熱影響は最小限です。 勃起機能の早期低下には、手術後の不安、痛み、術後の合併症、射精の欠如、厄介なLUTSなどの他の要因が考えられます。 Kimらは、MSHQを使用してHoLEP後の性的転帰を評価し、術後の勃起機能と夜間頻尿の間に強い相関があることを発見した。 著者らは、夜間頻尿の減少により睡眠の質が向上し、全体的な身体疲労が軽減され、その結果陰茎の膨張と勃起が増加したと研究結果を説明しました。

I.2. 陰茎リハビリテーションは勃起機能の回復を高めることができますか？ 陰茎リハビリテーションの概念は根治的前立腺切除術 (RP) 後に研究されており、勃起機能の回復を最大限に高めるための RP 時または RP 後の薬物またはデバイスの使用として定義できます。 陰茎リハビリテーションにはさまざまな治療法が使用されますが、RP 後の陰茎リハビリテーションの最も一般的なアプローチは、経口ホスホジエステラーゼ 5 型阻害剤 (PDE5-I) です。 タダラフィルは長時間作用型 PDE5 阻害剤 (PDE5-I) であり、BPH-LUTS の男性および勃起不全 (ED) を併発している男性向けに、米国食品医薬品局 (FDA) および欧州医療庁 (EMA) によって承認されています。 ）およびBPH-LUTS。 臨床研究では、タダラフィルが勃起不全（ED）の有無にかかわらず、蓄尿症状と排尿症状の両方を含む前立腺肥大症の症状を改善することが示されました。

I.3. LUTS/ED の治療におけるホスホジエステラーゼ 5 阻害剤 (PDE5I) の役割

作用機序:

PDE5 アイソザイムは、ヒトの下部尿路 (LUT) 組織で高度に発現されています。 PDE5I は細胞内環状グアノシン一リン酸 (cGMP) を増加させ、平滑筋の弛緩を引き起こします。 海綿体および肺動脈における NO/cGMP 濃度の上昇をもたらす PDE5 阻害の影響は、前立腺および膀胱の平滑筋およびそれらの血管供給においても同様に観察されています。 さらに、PDE5I による慢性治療は、LUT における血液灌流と酸素化を増加させ、膀胱と前立腺の関連する機能的および形態学的変化を伴う慢性骨盤虚血を軽減すると思われます。 PDE5I は、前立腺と膀胱の慢性炎症を軽減する可能性もあります。 一酸化窒素と PDE5I はまた、脊髄の反射経路や尿道、前立腺、膀胱の神経伝達を変化させ、膀胱の満腹感や尿意切迫感の認識を低下させる可能性があります。

II.研究の目的 これまでの研究から、前立腺手術後の性的転帰は、無視できない数の患者、特に術前 IIEF スコアが高い患者において、わずかな改善を示すか、変化しない、または悪化する可能性があると結論付けることができます。 勃起機能の低下は、蓄積症状、特に夜間頻尿の持続に起因すると考えられます。 前述したいくつかの病態生理学的メカニズムが LUTS および ED の発症に関与しており、閉塞が解消された後は勃起機能が改善するはずであると想像できますが、改善が見られない、または悪化さえあるということは、これらのメカニズムに関連する損傷が不可逆的であり、患者が危険な状態に陥る可能性があることを示唆しています。手術後には何らかの陰茎リハビリテーションが必要です。

研究者らは、タダラフィルが前立腺肥大症の手術後の蓄積症状の軽減を促進し、勃起機能の回復を促進する可能性があると仮説を立てました。 この仮定に基づいて、前立腺内視鏡手術後の持続性/新規蓄積症状と早期勃起機能低下を軽減するためのタダラフィルの1日1回投与の有用性と有効性を調べるためにRCTが設計されました。