Wirksamkeit von Tadalafil (5 mg) zur Behandlung früher Lagerungssymptome und erektiler Dysfunktion nach endoskopischer Enukleation der Prostata

I. Einleitung

Die benigne Prostatahyperplasie (BPH), begleitet von störenden Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS), ist eine häufige und fortschreitende Erkrankung, die die Lebensqualität (QOL) von Männern erheblich beeinträchtigt. Zu den LUTS zählen Lagerungs-, Entleerungs- und Postmiktionssymptome. Lagerungssymptome gelten als besonders störend und verursachen eine erhebliche Morbidität. Mehrere bevölkerungsbasierte Studien zeigten einen starken Zusammenhang zwischen LUTS und erektiler Dysfunktion (ED) bei BPH-Patienten. Es wird angenommen, dass dies unabhängig vom Alter und damit verbundenen Begleiterkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes mellitus ist.

Zur Erklärung der Beziehung zwischen LUTS und ED wurden mehrere Mechanismen postuliert. Erstens: Beeinträchtigung der Produktion von Stickoxid (NO), insbesondere bei Erkrankungen wie Bluthochdruck und metabolischem Syndrom. Zweitens führt der verbesserte Rho/ROCK-Signalweg zu einer beeinträchtigten Entspannung der glatten Muskulatur, was zu ED und LUTS führt. Bei hypertensiven Ratten wurde eine Überexpression des Rho/ROCK-Signalwegs festgestellt. Drittens sympathische Überaktivität, insbesondere Überexpression der adrenergen α1A- und α1D-Rezeptoren, die hauptsächlich in der Prostata bzw. im hypertrophierten Detrusormuskel vorhanden sind. Experimentelle Studien zeigten, dass hypertensive Ratten eine erhöhte sympathische Innervation von Blase und Prostata, LUTS und ED aufwiesen. Darüber hinaus kam es nach Kontrolle des Bluthochdrucks zu einer Verbesserung der ED. Schließlich spielt die Beckenischämie, die aus Atherosklerose resultiert, eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von LUTS und ED durch die Induktion von Fibrose und verringerten NO-Spiegeln. In einer Querschnittsstudie von Berger et al. stellten die Autoren fest, dass Patienten mit BPH und ED im Vergleich zu jungen Erwachsenen eine geringere Durchblutung und einen höheren Widerstandsindex der Übergangszone der Prostata aufwiesen.

Das Hauptziel der Behandlung von BPH besteht darin, LUTS zu lindern und dadurch die Lebensqualität zu verbessern. Die anatomische endoskopische Enukleation der Prostata (AEEP), einschließlich HoLEP und ThuLEP, wird von der Leitlinie der European Urological Association als effiziente und fortschrittliche minimalinvasive, größenunabhängige chirurgische Therapie von BPO empfohlen. Ihre langfristige Wirksamkeit, Haltbarkeit und Sicherheit wurden in mehreren prospektiven und randomisierten kontrollierten Studien nachgewiesen.

I.1 Nach AEEP häufig auftretende Probleme, die die Lebensqualität beeinträchtigen.

I.1.1 Anhaltende oder De-novo-Lagerungssymptome

Nach HoLEP klagt ein erheblicher Teil der Patienten über anhaltende oder sogar De-novo-Speichersymptome. In einer randomisierten Studie zum Vergleich von HoLEP und TURP stellten Montorsi et al. fest, dass 44 % der HoLEP-Patienten unter Drang, Dysurie und Dranginkontinenz litten. Ahyai und Kollegen analysierten prospektiv die Häufigkeit von Lagerungssymptomen nach HoLEP bei 144 Patienten. Sie stellten einen signifikanten (Rebound-)Anstieg der Lagerungssymptome in der 6. und 8. Woche nach der Operation fest, der auf den Wundheilungsprozess und Gewebeödeme zurückzuführen war. Darüber hinaus führte das Fortbestehen der Lagerungssymptome zu einer verzögerten Verbesserung der Lebensqualität, die sich erst 12 Wochen nach der Operation signifikant verbesserte, als die Lagerungssymptome nachließen.

Elkoushy et al. verglichen die Inzidenz postoperativer Lagerungssymptome zwischen HoLEP und PVP und stellten eine signifikant geringere Inzidenz in der HoLEP-Gruppe fest. Als unabhängige Prädiktoren für eine geringere Verbesserung der postoperativen Lagerungssymptome identifizierten die Autoren einen Baseline-IPSS-Lagerungs-Subscore von ≥ 9, eine verlängerte Operationszeit von > 100 Minuten und einen geringeren Prozentsatz der postoperativen PSA-Reduktion.

I.1.2. Verschlechterung der sexuellen Funktion

Die Auswirkungen von HoLEP auf die Sexualfunktion wurden in der Literatur ausführlich mit widersprüchlichen Ergebnissen behandelt. Einige Studien zeigten, dass HoLEP postoperativ zu einer Reduzierung der Fragebögen zum International Index of Erectile Function (IIEF) führte, da die retrograde Ejakulation den IIEF-Orgasmusfunktionsbereich senkte. In einer prospektiven kontrollierten Studie zeigten Elshal et al. einen Rückgang der erektilen Funktion (EF) nach HoLEP bei Patienten mit normaler präoperativer EF (Score >25). Die Autoren stellten bei der letzten Nachuntersuchung auch eine höhere Nutzung von PDE5I von 27 % auf 30 % fest. In einer retrospektiven Studie, in der die Auswirkungen von HoLEP, HoLAP und PVP auf die Sexualfunktion verglichen wurden, berichteten die Autoren über einen Rückgang des IIEF bei 17 % der Patienten nach HoLEP. Ein höherer IIEF-Ausgangswert und ein hohes Energie/Prostata-Verhältnis waren unabhängige Prädiktoren für eine Verschlechterung der sexuellen Funktion. In einer aktuellen prospektiven Studie mit 144 mit HoLEP behandelten Patienten wurde eine signifikante Verschlechterung des IIEF während der Nachbeobachtungszeit von 24 Wochen nach der Operation festgestellt. Jeong et al. analysierten serielle Veränderungen der Sexualfunktion 1, 3, 6 und 12 Monate nach HoLEP und stellten eine frühe Verschlechterung und eine Rückkehr zum Ausgangswert nach 12 Monaten fest.

Theoretisch hat HoLEP aufgrund seiner gepulsten Natur und der geringen Eindringtiefe (0,4 mm) nur minimale Auswirkungen auf die Erektion. Der Großteil des Eingriffs wird mit Bunt-Dissektion durchgeführt und Laserenergie wird hauptsächlich zur Kontrolle von Blutgefäßen verwendet. Daher ist der potenzielle thermische Effekt auf Schwellkörpergewebe oder neurovaskuläre Bündel minimal. Andere Faktoren könnten auf den frühen Rückgang der erektilen Funktion zurückgeführt werden, darunter Angst nach der Operation, Schmerzen, postoperative Komplikationen, mangelnde Ejakulation und störende LUTS. Kim et al. bewerteten die sexuellen Ergebnisse nach HoLEP mithilfe von MSHQ und fanden eine starke Korrelation zwischen postoperativer erektiler Funktion und Nykturie. Die Autoren begründeten ihren Befund damit, dass eine Abnahme der Nykturie zu einer besseren Schlafqualität und einer geringeren allgemeinen körperlichen Ermüdung führe, wodurch es zu einer Zunahme der Penisschwellung und Erektionen käme.

I.2. Kann eine Penisrehabilitation die Wiederherstellung der Erektionsfähigkeit verbessern? Die Konzepte der Penisrehabilitation wurden nach radikaler Prostatektomie (RP) untersucht und können als die Verwendung eines Medikaments oder Geräts bei oder nach der RP definiert werden, um die Wiederherstellung der erektilen Funktion zu maximieren. Obwohl es bei der Penisrehabilitation unterschiedliche Behandlungsmethoden gibt, sind orale Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE5-I) der häufigste Ansatz zur Penisrehabilitation nach RP. Tadalafil ist ein langwirksamer PDE5-Hemmer (PDE5-I), der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der European Medical Agency (EMA) für Männer mit BPH-LUTS und für Männer mit gleichzeitig bestehender erektiler Dysfunktion (ED) zugelassen wurde ) und BPH-LUTS. Klinische Studien zeigten, dass Tadalafil die BPH-Symptome, einschließlich Speicher- und Entleerungssymptome, bei Männern mit oder ohne erektiler Dysfunktion (ED) verbesserte.

I.3. Rolle von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5Is) bei der Behandlung von LUTS/ED

Wirkmechanismus:

PDE5-Isoenzyme werden im menschlichen Gewebe des unteren Harntrakts (LUT) stark exprimiert. PDE5I erhöhen das intrazelluläre zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP), was zu einer Entspannung der glatten Muskulatur führt. Die Wirkung der PDE5-Hemmung, die zu einer erhöhten NO/cGMP-Konzentration im Schwellkörper und den Lungenarterien führt, wurde auch in der glatten Muskulatur der Prostata und der Blase sowie deren Gefäßversorgung beobachtet. Darüber hinaus scheint die chronische Behandlung mit PDE5I die Blutperfusion und Sauerstoffversorgung im LUT zu erhöhen und die chronische Beckenischämie mit den damit verbundenen funktionellen und morphologischen Veränderungen an Blase und Prostata zu reduzieren. PDE5I könnte auch chronische Entzündungen in der Prostata und Blase reduzieren. Stickstoffmonoxid und PDE5I können auch die Reflexwege im Rückenmark und die Neurotransmission in der Harnröhre, der Prostata oder der Blase verändern und so die Wahrnehmung der Blasenfülle und das Gefühl der Dringlichkeit verringern.

II. Ziel der Arbeit Aus früheren Studien können wir schließen, dass die sexuellen Ergebnisse nach einer Prostataoperation bei einer nicht vernachlässigbaren Anzahl von Patienten, insbesondere bei solchen mit hohen präoperativen IIEF-Werten, eine unbedeutende Verbesserung zeigen, unverändert bleiben oder sich verschlechtern können. Eine Verschlechterung der Erektionsfunktion könnte auf das Fortbestehen von Lagerungssymptomen, insbesondere Nykturie, zurückzuführen sein. Mehrere zuvor beschriebene pathophysiologische Mechanismen sind an der Pathogenese von LUTS und ED beteiligt, und man kann sich vorstellen, dass sich die erektile Funktion nach Beseitigung der Obstruktion verbessern sollte. Das Ausbleiben einer Verbesserung oder sogar Verschlechterung deutet jedoch darauf hin, dass der mit diesen Mechanismen verbundene Schaden irreversibel ist und die Patienten dies möglicherweise tun könnten Sie benötigen nach der Operation eine Art Penisrehabilitation.

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass Tadalafil die Linderung von Speichersymptomen und die Wiederherstellung der erektilen Funktion nach einer BPH-Operation verstärken könnte. Unter dieser Annahme wurde eine RCT entwickelt, um den Nutzen und die Wirksamkeit von Tadalafil in einmal täglicher Dosis zur Linderung anhaltender/de novo-Speichersymptome und einer frühen Verschlechterung der erektilen Funktion nach einer endoskopischen Prostataoperation zu untersuchen.