Tadalafiilin (5 mg) tehokkuus varhaisten varastointioireiden ja erektiohäiriöiden hoidossa eturauhasen endoskooppisen enukleaation jälkeen

I. Johdanto

Eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu (BPH), johon liittyy kiusallisia alempien virtsateiden oireita (LUTS), on yleinen ja etenevä sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi miesten elämänlaatuun (QOL). LUTS-oireita ovat varastointi-, tyhjennys- ja virtsaamisen jälkeiset oireet. Varastointioireita kutsutaan erityisen kiusallisiksi ja aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta. Useat väestöpohjaiset tutkimukset osoittivat vahvan yhteyden LUTS:n ja erektiohäiriön (ED) välillä BPH-potilaiden keskuudessa. Tämän uskotaan olevan riippumaton iästä ja siihen liittyvistä liitännäissairauksista, kuten sydän- ja verisuonisairauksista ja diabeteksesta.

Useita mekanismeja on oletettu selittämään LUTS:n ja ED:n välistä suhdetta. Ensinnäkin typpioksidin (NO) tuotannon heikkeneminen erityisesti sellaisissa olosuhteissa kuin verenpainetauti ja metabolinen oireyhtymä. Toiseksi parannettu Rho/ROCK-reitti, joka johtaa heikentyneeseen sileän lihaksen rentoutumiseen, mikä johtaa ED:hen ja LUTS:iin. Rho/ROCK-reitin yli-ilmentymistä on havaittu hypertensiivisillä rotilla. Kolmanneksi sympaattinen yliaktiivisuus, erityisesti α1A- ja α1D-adrenergisten reseptorien yliekspressio, joita esiintyy pääasiassa eturauhasessa ja vastaavasti hypertrofoituneessa detrusorlihaksessa. Kokeelliset tutkimukset osoittivat, että hypertensiivisillä rotilla oli lisääntynyt sympaattinen hermotus virtsarakon ja eturauhasen, LUTS:n ja ED:n suhteen. Lisäksi ED:n paraneminen tapahtui verenpainetaudin hallinnan jälkeen. Lopuksi ateroskleroosista johtuvalla lantion iskemialla on tärkeä rooli LUTS:n ja ED:n kehittymisessä fibroosin induktion ja alentuneiden NO-tasojen kautta. Bergerin et al.:n poikkileikkaustutkimuksessa kirjoittajat havaitsivat, että potilailla, joilla oli BPH ja ED, oli alhaisempi eturauhasen siirtymäalueen perfuusio ja korkeampi resistiivinen indeksi verrattuna nuoriin aikuisiin.

BPH:n hoidon päätavoite on lievittää LUTS:ia ja siten parantaa elämänlaatua. Eturauhasen anatomista endoskooppista enukleaatiota (AEEP), mukaan lukien HoLEP ja ThuLEP, suosittelee Euroopan urologisen yhdistyksen ohje tehokkaana ja edistyksellisenä minimaalisesti invasiivisena, koosta riippumattomana BPO:n kirurgisena hoitona. Niiden pitkäaikainen tehokkuus, kestävyys ja turvallisuus on todistettu useissa prospektiivisissä ja satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa.

I.1 AEEP:n jälkeen usein kohdatut ongelmat, jotka vaikuttavat elämänlaatuun.

I.1.1 Pysyvät tai de novo -varastoinnin oireet

HoLEP-hoidon jälkeen merkittävä osa potilaista valittaa jatkuvista tai jopa de novo -varastointioireista. Satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin HoLEP:iä ja TURP:ia, Montorsi ym. havaitsivat, että 44 % HoLEP-potilaista koki kiireellistä, dysuriaa ja kiireellistä inkontinenssia. Ahyai ja kollegat analysoivat prospektiivisesti säilytysoireiden esiintyvyyttä HoLEP:n jälkeen 144 potilaan joukossa. He havaitsivat merkittävän (rebound) lisääntymisen varastointioireissa 6. ja 8. viikolla leikkauksen jälkeen, mikä johtui haavan paranemisprosessista ja kudosturvotuksesta. Lisäksi säilytysoireiden jatkuminen johti viivästyneeseen elämänlaadun paranemiseen, joka ei parantunut merkittävästi ennen kuin 12 viikkoa leikkauksen jälkeen, kun säilytysoireet hävisivät.

Elkoushy ym. vertasivat leikkauksen jälkeisten varastointioireiden esiintyvyyttä HoLEP:n ja PVP:n välillä ja havaitsivat merkittävästi pienemmän ilmaantuvuuden HoLEP-ryhmässä. Kirjoittajat havaitsivat, että IPSS-varastoinnin peruspistemäärä ≥ 9, pidennetty leikkausaika > 100 minuuttia ja pienempi prosenttiosuus leikkauksen jälkeisestä PSA:n vähenemisestä riippumattomiksi ennustajiksi leikkauksen jälkeisten varastointioireiden vähäisempään paranemiseen.

I.1.2. Seksuaalisen toiminnan heikkeneminen

HoLEPin vaikutusta seksuaaliseen toimintaan on käsitelty laajasti kirjallisuudessa ristiriitaisin tuloksin. Jotkut tutkimukset osoittivat, että HoLEP johti kansainvälisen erektiofunktion (IIEF) kyselylomakkeiden laskuun leikkauksen jälkeen retrogradisen siemensyöksyn vuoksi, joka alensi IIEF-orgasmisen toiminnan aluetta. Prospektiivisessa kontrolloidussa tutkimuksessa Elshal ym. osoittivat erektiofunktion (EF) heikkenemisen HoLEP:n jälkeen potilailla, joilla oli normaali preoperatiivinen EF (pisteet >25). Kirjoittajat havaitsivat myös PDE5I:n korkeamman käytön 27 %:sta 30 %:iin viimeisessä seurannassa. Retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin HoLEP:n, HoLAP:n ja PVP:n vaikutuksia seksuaaliseen toimintaan, kirjoittajat ilmoittivat IIEF:n laskun 17 %:lla potilaista HoLEP:n jälkeen. Korkeampi lähtötason IIEF ja korkea energia/eturauhassuhde olivat riippumattomia seksuaalisen toiminnan heikkenemisen ennustajia. Äskettäisessä prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui 144 HoLEP:llä hoidettua potilasta, IIEF-arvo heikkeni merkittävästi 24 viikon ajan leikkauksen jälkeen. Jeong ym. analysoivat seksuaalisen toiminnan sarjamuutoksia 1, 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua HoLEP:stä ja havaitsivat varhaisen heikkenemisen ja palautumisen lähtötasolle 12 kuukauden seurannassa.

Teoreettisesti HoLEP:llä on minimaaliset vaikutukset erektioon pulssiluonteensa, matalan tunkeutumissyvyytensä (0,4 mm) vuoksi ja suurin osa toimenpiteestä suoritetaan pullonleikkauksella ja laserenergiaa käytetään pääasiassa verisuonten hallintaan. Siten mahdollinen lämpövaikutus paisuvaiseen kudokseen tai neurovaskulaarisiin nippuihin on minimaalinen. Muita tekijöitä voidaan johtua erektiotoiminnan varhaisesta heikkenemisestä, mukaan lukien: ahdistus leikkauksen jälkeen, kipu, leikkauksen jälkeiset komplikaatiot, siemensyöksyn puute ja häiritsevä LUTS. Kim ym. arvioivat seksuaalisia tuloksia HoLEP:n jälkeen käyttämällä MSHQ:ta ja havaitsivat vahvan korrelaation postoperatiivisen erektiotoiminnan ja nokturian välillä. Kirjoittajat selittivät löytönsä nokturian vähenemisen johtaneen parempaan unen laatuun ja vähentyneeseen yleiseen fyysiseen väsymykseen, mikä lisäsi peniksen turvotusta ja erektiota.

I.2. Voiko peniksen kuntoutus edistää erektiotoiminnan palautumista??? Peniksen kuntoutuksen käsitteitä on tutkittu radikaalin prostatektomian (RP) jälkeen, ja se voidaan määritellä minkä tahansa lääkkeen tai laitteen käytöksi RP:n aikana tai sen jälkeen erektiotoiminnan palautumisen maksimoimiseksi. Vaikka peniksen kuntoutuksessa käytetään erilaisia ​​hoitomenetelmiä, yleisin peniksen kuntoutuksen lähestymistapa RP:n jälkeen ovat suun kautta otettavat fosfodiesteraasityypin 5 estäjät (PDE5-I). Tadalafiili on pitkävaikutteinen PDE5-estäjä (PDE5-I), jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ja Euroopan lääkevirasto (EMA) ovat hyväksyneet miehille, joilla on BPH-LUTS ja niille, joilla on rinnakkainen erektiohäiriö (ED). ) ja BPH-LUTS. Kliiniset tutkimukset osoittivat, että Tadalafiili paransi BPH:n oireita, mukaan lukien sekä varastointi- että virtsastusoireet, miehillä, joilla oli tai ei ollut erektiohäiriötä (ED).

I.3. Fosfodiesteraasi 5:n estäjien (PDE5I) rooli LUTS/ED:n hoidossa

Toimintamekanismi:

PDE5-isoentsyymit ilmentyvät voimakkaasti ihmisen alempien virtsateiden (LUT) kudoksissa. PDE5I lisää solunsisäistä syklistä guanosiinimonofosfaattia (cGMP), mikä johtaa sileän lihaksen rentoutumiseen. PDE5:n estämisen vaikutus, joka johtaa kohonneeseen NO/cGMP-pitoisuuteen paisuvaisessa ja keuhkovaltimoissa, on havaittu myös eturauhasen ja virtsarakon sileässä lihaksessa ja niiden verisuonissa. Lisäksi krooninen hoito PDE5I:llä näyttää lisäävän veren perfuusiota ja happipitoisuutta LUT:ssa vähentävän kroonista lantion iskemiaa ja siihen liittyviä toiminnallisia ja morfologisia muutoksia virtsarakossa ja eturauhasessa. PDE5I voisi myös vähentää kroonista tulehdusta eturauhasessa ja virtsarakossa. Typpioksidi ja PDE5I:t voivat myös muuttaa selkäytimen refleksireittejä ja virtsaputken, eturauhasen tai virtsarakon hermovälitystä, mikä vähentää virtsarakon täyteyden käsitystä ja kiireellisyyden tunnetta.

II. Työn tarkoitus Aiempien tutkimusten perusteella voimme päätellä, että seksuaaliset tulokset eturauhasleikkauksen jälkeen voivat osoittaa merkityksetöntä parannusta, pysyä ennallaan tai huonontua merkittävällä määrällä potilaita, erityisesti niillä, joilla on korkeat preoperatiiviset IIEF-pisteet. Erektiokyvyn heikkeneminen voi johtua varastointioireiden, erityisesti nokturian, jatkumisesta. Useat edellä kuvatut patofysiologiset mekanismit liittyvät LUTS:n ja ED:n patogeneesiin, ja voidaan kuvitella, että erektiotoiminnan pitäisi parantua tukosten lievittymisen jälkeen, mutta paranemisen puute tai jopa heikkeneminen viittaa siihen, että näihin mekanismeihin liittyvät vauriot ovat peruuttamattomia ja potilaat voivat vaativat jonkinlaista peniksen kuntoutusta leikkauksen jälkeen.

Tutkijat olettivat, että Tadalafiili saattaa helpottaa varastointioireita ja parantaa erektiotoiminnan palautumista BPH-leikkauksen jälkeen. Tällä oletuksella RCT suunniteltiin tutkimaan kerran vuorokaudessa annettavan tadalafiilin käyttökelpoisuutta ja tehoa pysyvien/de novo -säilytysoireiden ja varhaisen erektiotoiminnan heikkenemisen lievittämiseksi endoskooppisen eturauhasleikkauksen jälkeen.