Skuteczność tadalafilu (5 mg) w leczeniu wczesnych objawów spichrzeniowych i zaburzeń erekcji po endoskopowym wyłuszczeniu gruczołu krokowego

I. Wstęp

Łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH) z towarzyszącymi dokuczliwymi objawami ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) jest częstym i postępującym schorzeniem, które znacząco wpływa na jakość życia (QOL) mężczyzn. LUTS obejmują objawy związane z przechowywaniem, oddawaniem moczu i po mikcji. Objawy magazynowania określa się jako szczególnie uciążliwe i powodujące znaczną chorobowość. Kilka badań populacyjnych wykazało silny związek między LUTS a zaburzeniami erekcji (ED) wśród pacjentów z BPH. Uważa się, że jest to niezależne od wieku i powiązanych chorób współistniejących, takich jak choroby układu krążenia i cukrzyca.

Postulowano kilka mechanizmów wyjaśniających związek między LUTS a ED. Po pierwsze, upośledzenie produkcji tlenku azotu (NO), szczególnie w stanach takich jak nadciśnienie i zespół metaboliczny. Po drugie, wzmocniony szlak Rho/ROCK, który prowadzi do upośledzonego rozluźnienia mięśni gładkich, co skutkuje ED i LUTS. Nadekspresję szlaku Rho/ROCK stwierdzono u szczurów z nadciśnieniem. Po trzecie, nadaktywność układu współczulnego, w szczególności nadekspresja receptorów adrenergicznych α1A i α1D, które są obecne głównie odpowiednio w gruczole krokowym i przerośniętym mięśniu wypieracza. Badania eksperymentalne wykazały, że szczury z nadciśnieniem miały zwiększone współczulne unerwienie pęcherza moczowego i prostaty, LUTS i ED. Ponadto poprawa zaburzeń erekcji nastąpiła po opanowaniu nadciśnienia. Wreszcie niedokrwienie miednicy, które wynika z miażdżycy, odgrywa ważną rolę w rozwoju LUTS i ED poprzez indukcję zwłóknienia i obniżone poziomy NO. W przekrojowym badaniu przeprowadzonym przez Bergera i wsp. autorzy stwierdzili, że pacjenci z BPH i ED mieli niższą perfuzję i wyższy wskaźnik oporu strefy przejściowej gruczołu krokowego w porównaniu z młodymi dorosłymi.

Głównym celem leczenia BPH jest złagodzenie LUTS iw konsekwencji poprawa jakości życia. Anatomiczna endoskopowa enukleacja gruczołu krokowego (AEEP), w tym HoLEP i ThuLEP, jest zalecana przez wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego jako skuteczna i zaawansowana, małoinwazyjna, niezależna od wielkości chirurgiczna terapia BPO. Ich długoterminowa skuteczność, trwałość i bezpieczeństwo zostały udowodnione w kilku prospektywnych i randomizowanych kontrolowanych badaniach.

I.1 Problemy często spotykane po AEEP, które wpływają na jakość życia.

I.1.1 Trwałe lub de novo objawy przechowywania

Po HoLEP znaczna część pacjentów skarży się na utrzymujące się lub nawet de novo objawy spichrzeniowe. W randomizowanym badaniu porównującym HoLEP i TURP, Montorsi i wsp. stwierdzili, że 44% pacjentów z HoLEP doświadczyło parcia na mocz, trudności w oddawaniu moczu i nietrzymania moczu z parcia naglącego. Ahyai i współpracownicy przeanalizowali prospektywnie częstość występowania objawów spichrzeniowych po HoLEP wśród 144 pacjentów. Stwierdzili znaczący (z odbicia) wzrost objawów spichrzania w 6 i 8 tygodniu po operacji, co przypisano procesowi gojenia się rany i obrzękowi tkanek. Ponadto utrzymywanie się objawów spichrzania prowadziło do opóźnionej poprawy QoL, która nie uległa istotnej poprawie do 12 tygodni po operacji, kiedy objawy spichrzania ustąpiły.

Elkoushy i wsp. porównali częstość występowania pooperacyjnych objawów spichrzeniowych pomiędzy HoLEP i PVP i stwierdzili znacznie mniejszą częstość występowania w grupie HoLEP. Autorzy stwierdzili, że wyjściowy wynik cząstkowy IPSS-storage ≥9, wydłużony czas operacji >100 minut i niższy odsetek pooperacyjnej redukcji PSA jako niezależne predyktory mniejszej poprawy objawów spichrzania pooperacyjnego.

I.1.2. Pogorszenie funkcji seksualnych

Wpływ HoLEP na funkcje seksualne był szeroko omawiany w literaturze ze sprzecznymi wynikami. Niektóre badania wykazały, że HoLEP spowodował zmniejszenie kwestionariuszy Międzynarodowego Wskaźnika Funkcji Erekcji (IIEF) po operacji z powodu wytrysku wstecznego, który obniżył domenę funkcji orgazmu IIEF. W prospektywnym kontrolowanym badaniu Elshal i wsp. wykazali spadek domeny funkcji erekcji (EF) po HoLEP u pacjentów z prawidłową przedoperacyjną EF (wynik >25). Autorzy odnotowali również wyższe wykorzystanie PDE5I z 27% do 30% w ostatniej obserwacji. W retrospektywnym badaniu porównującym wpływ HoLEP, HoLAP i PVP na funkcje seksualne, autorzy odnotowali spadek IIEF u 17% pacjentów po HoLEP. Wyższy wyjściowy IIEF i wysoki stosunek energii do prostaty były niezależnymi predyktorami pogorszenia funkcji seksualnych. W niedawnym badaniu prospektywnym obejmującym 144 pacjentów leczonych HoLEP stwierdzono znaczne pogorszenie IIEF przez 24 tygodnie po operacji. Jeong i wsp. przeanalizowali seryjne zmiany funkcji seksualnych po 1, 3, 6 i 12 miesiącach po HoLEP i stwierdzili wczesne pogorszenie i powrót do wartości wyjściowych po 12 miesiącach obserwacji.

Teoretycznie HoLEP ma minimalny wpływ na erekcję ze względu na swój pulsacyjny charakter, niewielką głębokość penetracji (0,4 mm), a większość zabiegów przeprowadza się z preparacją trzustki, a energia lasera jest wykorzystywana głównie do kontrolowania naczyń krwionośnych. Zatem potencjalny efekt termiczny na tkankę jamistą lub wiązki nerwowo-naczyniowe jest minimalny. Inne czynniki mogą być przypisane do wczesnego pogorszenia erekcji, w tym: lęk po operacji, ból, powikłania pooperacyjne, brak wytrysku i dokuczliwe LUTS. Kim i wsp. ocenili wyniki seksualne po HoLEP za pomocą MSHQ i stwierdzili silną korelację między pooperacyjną funkcją erekcji a nokturią. Autorzy wyjaśnili swoje odkrycie, ponieważ zmniejszenie nokturii doprowadziło do lepszej jakości snu i zmniejszenia ogólnego zmęczenia fizycznego, zwiększając w ten sposób obrzmienie prącia i erekcję.

I.2. Czy rehabilitacja prącia może przyspieszyć powrót funkcji erekcji??? Koncepcje rehabilitacji prącia zostały zbadane po radykalnej prostatektomii (RP) i można je zdefiniować jako użycie dowolnego leku lub urządzenia podczas lub po RP w celu maksymalizacji powrotu funkcji erekcji. Chociaż istnieją różne metody leczenia stosowane w rehabilitacji prącia, najczęstszą metodą rehabilitacji prącia po RP są doustne inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5-I). Tadalafil jest długo działającym inhibitorem PDE5 (PDE5-I), który został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. ) i BPH-LUTS. Badania kliniczne wykazały, że tadalafil łagodzi objawy BPH, w tym objawy spichrzania i oddawania moczu, u mężczyzn z zaburzeniami erekcji (ED) lub bez nich.

I.3. Rola inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE5I) w leczeniu LUTS/ED

Mechanizm akcji:

Izoenzymy PDE5 ulegają silnej ekspresji w ludzkich tkankach dolnych dróg moczowych (LUT). PDE5I zwiększają wewnątrzkomórkowy cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP), prowadząc do rozluźnienia mięśni gładkich. Efekt hamowania PDE5 prowadzący do podwyższenia stężenia NO/cGMP w ciałach jamistych i tętnicach płucnych zaobserwowano także w mięśniach gładkich stercza i pęcherza moczowego oraz ich unaczynieniu. Co więcej, przewlekłe leczenie PDE5I wydaje się zwiększać perfuzję krwi i natlenienie w LUT, zmniejszając przewlekłe niedokrwienie miednicy i związane z nim zmiany czynnościowe i morfologiczne pęcherza moczowego i prostaty. PDE5I może również zmniejszyć przewlekłe zapalenie prostaty i pęcherza moczowego. Tlenek azotu i PDE5I mogą również zmieniać szlaki odruchowe w rdzeniu kręgowym i przekaźnictwo nerwowe w cewce moczowej, prostacie lub pęcherzu moczowym, zmniejszając odczuwanie pełności pęcherza i uczucie parcia na mocz.

II. Cel pracy Na podstawie dotychczasowych badań można stwierdzić, że wyniki seksualne po operacji gruczołu krokowego mogą wykazywać niewielką poprawę, pozostać niezmienione lub ulec pogorszeniu u znacznej liczby pacjentów, zwłaszcza tych z wysokimi przedoperacyjnymi wynikami IIEF. Pogorszenie funkcji erekcji można przypisać utrzymującym się objawom spichrzania, zwłaszcza nykturii. W patogenezę LUTS i ED zaangażowanych jest kilka opisanych wcześniej mechanizmów patofizjologicznych i można sobie wyobrazić, że po ustąpieniu niedrożności erekcja powinna ulec poprawie, jednak brak poprawy lub nawet pogorszenia sugeruje, że uszkodzenia związane z tymi mechanizmami są nieodwracalne i pacjenci mogą wymagają pewnego rodzaju rehabilitacji prącia po operacji.

Badacze postawili hipotezę, że tadalafil może nasilać złagodzenie objawów spichrzania i przyspieszyć powrót funkcji erekcji po operacji BPH. Przy takim założeniu zaprojektowano RCT w celu zbadania przydatności i skuteczności tadalafilu w dawce raz dziennie w łagodzeniu uporczywych/ de novo objawów spichrzeniowych i wczesnego pogorszenia erekcji po endoskopowej operacji gruczołu krokowego.