Werkzaamheid van tadalafil (5 mg) voor de behandeling van vroege opslagsymptomen en erectiestoornissen na endoscopische verwijdering van de prostaat

I. inleiding

Goedaardige prostaathyperplasie (BPH) die gepaard gaat met hinderlijke lagere urinewegsymptomen (LUTS) is een veel voorkomende en progressieve aandoening die de kwaliteit van leven (QOL) van mannen aanzienlijk beïnvloedt. LUTS omvatten symptomen van opslag, mictie en post-mictiesymptomen. Opslagsymptomen worden als bijzonder hinderlijk aangeduid en veroorzaken aanzienlijke morbiditeit. Verschillende populatiestudies toonden een sterk verband aan tussen LUTS en erectiestoornissen (ED) bij BPH-patiënten. Aangenomen wordt dat dit onafhankelijk is van leeftijd en bijbehorende comorbiditeiten zoals hart- en vaatziekten en diabetes mellitus.

Er zijn verschillende mechanismen gepostuleerd om de relatie tussen LUTS en ED te verklaren. Ten eerste, verslechtering van de productie van stikstofmonoxide (NO), speciaal bij aandoeningen zoals hypertensie en metabool syndroom. Ten tweede, een verbeterde Rho/ROCK-route die leidt tot verminderde relaxatie van gladde spieren, resulterend in ED en LUTS. Overexpressie van de Rho / ROCK-route is gevonden bij hypertensieve ratten. Ten derde, sympathische overactiviteit, in het bijzonder overexpressie van α1A- en α1D-adrenerge receptoren die voornamelijk aanwezig zijn in respectievelijk de prostaat en de gehypertrofieerde detrusorspier. Experimentele studies toonden aan dat hypertensieve ratten een verhoogde sympathische innervatie van blaas en prostaat, LUTS en ED hadden. Bovendien trad verbetering van ED op na controle van hypertensie. Ten slotte speelt bekkenischemie die het gevolg is van atherosclerose een belangrijke rol bij de ontwikkeling van LUTS en ED via inductie van fibrose en verlaagde NO-niveaus. In een cross-sectioneel onderzoek door Berger et al ontdekten de auteurs dat patiënten met BPH en ED een lagere perfusie en een hogere resistieve index van de overgangszone van de prostaat hadden in vergelijking met jonge volwassenen.

Het hoofddoel van de behandeling van BPH is het verlichten van LUTS en daarmee het verbeteren van de kwaliteit van leven. Anatomische endoscopische enucleatie van de prostaat (AEEP), inclusief HoLEP en ThuLEP, wordt aanbevolen door de richtlijn van de European Urological Association als een efficiënte en geavanceerde minimaal invasieve, grootte-onafhankelijke chirurgische therapie van BPO. Hun werkzaamheid, duurzaamheid en veiligheid op de lange termijn zijn bewezen in verschillende prospectieve en gerandomiseerde gecontroleerde studies.

I.1 Vaak voorkomende problemen na AEEP die van invloed zijn op de kwaliteit van leven.

ik.1.1 Aanhoudende of de novo opslagsymptomen

Na HoLEP klaagt een aanzienlijk deel van de patiënten over aanhoudende of zelfs de novo symptomen van opslag. In een gerandomiseerde studie waarin HoLEP en TURP werden vergeleken, ontdekten Montorsi et al dat 44% van de HoLEP-patiënten aandrang, dysurie en aandrangincontinentie ervoer. Ahyai en collega's analyseerden prospectief de incidentie van opslagsymptomen na HoLEP bij 144 patiënten. Ze vonden een significante (rebound) toename van opslagsymptomen op de 6e en 8e week na de operatie die werd toegeschreven aan het wondgenezingsproces en weefseloedeem. Bovendien leidde het aanhouden van de opslagsymptomen tot een vertraagde verbetering van de kwaliteit van leven die pas 12 weken na de operatie significant verbeterde, toen de opslagsymptomen verdwenen.

Elkoushy et al. vergeleken de incidentie van postoperatieve opslagsymptomen tussen HoLEP en PVP en vonden een significant lagere incidentie in de HoLEP-groep. De auteurs identificeerden baseline IPSS-opslag subscore≥9, verlengde operatietijd>100 minuten en lager percentage postoperatieve PSA-reductie als onafhankelijke voorspellers van minder verbetering van postoperatieve opslagsymptomen.

ik.1.2. Verslechtering van de seksuele functie

De impact van HoLEP op het seksueel functioneren is uitgebreid besproken in de literatuur met tegenstrijdige resultaten. Sommige onderzoeken toonden aan dat HoLEP postoperatief resulteerde in een vermindering van de International Index of Erectile Function (IIEF)-vragenlijsten vanwege retrograde ejaculatie die het IIEF-orgastische functiedomein verlaagde. In een prospectief gecontroleerd onderzoek toonden Elshal et al. een afname van het domein van de erectiele functie (EF) aan na HoLEP bij patiënten met normale preoperatieve EF (score >25). De auteurs merkten ook een hoger gebruik van PDE5I op van 27% tot 30% bij de laatste follow-up. In een retrospectieve studie waarin de effecten van HoLEP, HoLAP en PVP op de seksuele functie werden vergeleken, rapporteerden de auteurs een afname van IIEF bij 17% van de patiënten na HoLEP. Hogere baseline IIEF en hoge energie/prostaatratio waren onafhankelijke voorspellers van verslechtering van de seksuele functie. In een recente prospectieve studie met 144 patiënten behandeld met HoLEP, significante verslechtering van IIEF gedurende 24 weken follow-up na de operatie. Jeong et al analyseerden seriële veranderingen in de seksuele functie op 1,3,6 en 12 maanden na HoLEP en vonden een vroege verslechtering en terugkeer naar de basislijn na 12 maanden follow-up.

Theoretisch heeft HoLEP minimale effecten op de erectie vanwege de gepulseerde aard, geringe penetratiediepte (0,4 mm) en het merendeel van de procedure wordt uitgevoerd met bunt-dissectie en laserenergie wordt voornamelijk gebruikt voor controle van bloedvaten. Het potentiële thermische effect op caverneus weefsel of neurovasculaire bundels is dus minimaal. Andere factoren kunnen worden toegeschreven aan vroege achteruitgang van de erectiele functie, waaronder: angst na een operatie, pijn, postoperatieve complicaties, gebrek aan ejaculatie en last van LUTS. Kim et al evalueerden seksuele resultaten na HoLEP met behulp van MSHQ en vonden een sterke correlatie tussen postoperatieve erectiele functie en nycturie. De auteurs legden hun bevinding uit omdat een afname van nycturie leidde tot een betere slaapkwaliteit en verminderde algehele fysieke vermoeidheid, waardoor het opzwellen van de penis en erecties toenam.

ik.2. Kan penisrevalidatie het herstel van de erectiele functie bevorderen??? De concepten van penisrevalidatie zijn bestudeerd na radicale prostatectomie (RP) en kunnen worden gedefinieerd als het gebruik van een medicijn of hulpmiddel bij of na RP om het herstel van de erectiele functie te maximaliseren. Hoewel er verschillende behandelmethoden worden gebruikt bij penisrevalidatie, zijn orale fosfodiësterase type 5-remmers (PDE5-I) de meest gebruikelijke benadering van penisrevalidatie na RP. Tadalafil is een langwerkende PDE5-remmer (PDE5-I) die is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en door het European Medical Agency (EMA) voor mannen met BPH-LUTS en voor mannen met gelijktijdig bestaande erectiestoornissen (ED ) en BPH-LUTS. Klinische studies toonden aan dat Tadalafil de symptomen van BPH verbeterde, waaronder zowel opslag- als mictiesymptomen, bij mannen met of zonder erectiestoornissen (ED).

ik.3. De rol van fosfodiesterase 5-remmers (PDE5I's) bij de behandeling van LUTS/ED

Werkingsmechanisme:

PDE5-iso-enzymen komen sterk tot expressie in weefsels van de menselijke lagere urinewegen (LUT). PDE5-remmers verhogen intracellulair cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), wat leidt tot relaxatie van gladde spieren. Het effect van PDE5-remming, leidend tot verhoogde NO/cGMP-concentratie in het corpus cavernosum en de longslagaders, is ook waargenomen in de gladde spieren van de prostaat en de blaas en hun vasculaire toevoer. Bovendien lijkt chronische behandeling met PDE5-remmers de bloedperfusie en oxygenatie in de LUT te verhogen, waardoor chronische bekkenischemie met de bijbehorende functionele en morfologische veranderingen op blaas en prostaat wordt verminderd. PDE5I zou ook chronische ontstekingen in de prostaat en blaas kunnen verminderen. Stikstofmonoxide en PDE5-remmers kunnen ook de reflexroutes in het ruggenmerg en de neurotransmissie in de urethra, prostaat of blaas veranderen, waardoor de perceptie van blaasvolheid en het gevoel van urgentie afnemen.

II. Doel van het werk Uit eerdere studies kunnen we concluderen dat seksuele resultaten na prostaatchirurgie onbeduidende verbetering kunnen vertonen, onveranderd kunnen blijven of verslechteren bij een niet te verwaarlozen aantal patiënten, met name degenen met hoge preoperatieve IIEF-scores. Verslechtering van de erectiele functie kan worden toegeschreven aan het aanhouden van opslagsymptomen, met name nocturie. Verschillende eerder beschreven pathofysiologische mechanismen zijn betrokken bij de pathogenese van LUTS en ED en men kan zich voorstellen dat na verlichting van de obstructie de erectiele functie zou moeten verbeteren, maar gebrek aan verbetering of zelfs verslechtering suggereert dat de schade die met deze mechanismen gepaard gaat onomkeerbaar is en patiënten kunnen vereisen een vorm van penisrevalidatie na een operatie.

De onderzoekers veronderstelden dat Tadalafil de verlichting van opslagsymptomen en het herstel van de erectiele functie na een operatie voor BPH zou kunnen verbeteren. Met deze veronderstelling werd een RCT ontworpen om het nut en de werkzaamheid van Tadalafil, eenmaal daagse dosis, te onderzoeken voor het verlichten van aanhoudende/de novo opslagsymptomen en vroegtijdige verslechtering van de erectiele functie na endoscopische prostaatchirurgie.