DBS と睡眠結果

睡眠覚醒障害は、米国および世界中の何百万人もの人々が罹患している進行性の神経疾患であるパー​​キンソン病 (PD) 患者の生活の質の低下に関連する主要な要因です。 この研究では、PD に対する脳深部刺激 (DBS) 療法を受けている人々の睡眠を調査します。 DBS は、電場を使用して脳深部のいくつかの構造の活動を変化させ、パーキンソン病 (PD) の運動 (運動) 症状を改善します。 DBS システムには、脳の奥深くまで入って電気を供給するワイヤー (リード線) と、リード線によって供給される電気を制御するバッテリー パック (IPG) が含まれています。 この治療を受ける患者は、脳の片側のみ (片側) または両側 (両側) にリードを埋め込まれます。

この提案では、淡蒼球 (GPi) または視床下核 (STN) の内節に電気リードが埋め込まれた DBS システムを装着している人材を募集します。 GPi と STN は、PD 症状を治療するための DBS 療法の一般的な標的となる脳の 2 つの部分です。 リードの埋め込み部位 (GPi または STN) は、標準治療と同様に臨床チームによって決定されます。 この研究への参加は施設の選択には影響しません (実際、施設の選択はこの研究への募集と登録の前に行われます)。

この提案には、目標 1 および 2 の研究と目標 3 の研究という 2 つの個別の研究があります。

参加者は全員21歳以上となります。 目標 1 および 2 の参加者全員が目標 3 に採用される可能性がありますが、目標 3 への登録は目標 1 および 2 への登録が条件ではありません。

両方の研究の参加者は、脳の非常に詳細な画像が得られる7テスラMRIスキャン（定期的な臨床治療の一環として、またはノーム・ハレル博士が実施する別の研究の一環として）を受けます。 参加者には、これらの画像を研究データとして使用する許可が求められます。

すべての患者は、標準治療の術前 UPDRS-III 検査、ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI)、エプワース眠気スケール (ESS)、レム睡眠行動障害質問票 (RBDSQ) などの睡眠に特化した検査を受けます。

目標 1 と 2 の研究

目的 1 および 2 では、GPi または STN の DBS 手術が承認された 24 人の患者 (各グループ 12 人) を募集します。 参加者は、ミネソタ大学でPDを治療するためのDBS手術の承認を受ける必要があります。

DBS 手術は 2 段階で行われます。第 1 段階の手術はリードを埋め込むことであり、第 2 段階の手術は IPG を埋め込んでワイヤに接続することです。 この研究への参加を選択した患者は、リード移植手術中に次の 2 つの研究専用処置が行われますが、それ以外の場合は標準治療となります。

� 記録ストリップ（ECoG ストリップ）は脳の表面の 2 つのスポットに配置され、その位置は透視法を使用して確認されます。 � DBS リードの端は体外に残されます（滅菌包帯の下で「体外化」）。研究用の記録機器に接続できるようにする

第 1 段階のリード埋め込み手術が完了すると、参加者は M ヘルス臨床研究ユニット (CRU) に退院し、そこで 2 泊して研究記録を作成してから、第 2 段階の IPG 埋め込み手術を受けます。

CRU では、参加者は標準的な臨床 DBS プログラミングを実行します。 これは、臨床医が DBS システムの最適な設定を判断するときです。 外部に残された DBS リードは、信号を記録して DBS 刺激を制御できる機器に接続されます。 参加者は日中は通常のPD薬を服用できますが、午後6時以降はPD薬を服用しないよう求められます。

到達タスク:

参加者が簡単なタッチスクリーン到達タスクを実行している間に、埋め込まれたリードとストリップからの信号が記録されます。 DBS リードが埋め込まれている脳側の反対側の腕で手を伸ばして画面に触れるように求められます。

睡眠の記録とステージング:

CRU での一晩は、参加者は DBS 刺激をオンにし、もう一晩はオフにします。 オンの夜とオフの夜の順序は偶然に選択されますが、参加者の数が 2 つの可能な順序で均等に分割されることも確認されます。 ON 刺激の夜の場合、DBS 刺激は午後 6 時にオンになり、刺激が最大限の効果を発揮する時間を確保できます。

ビデオポリソムノグラフィー (v-PSG) は、米国睡眠医学会 (AASM) 基準に従って収集され、EEG (頭皮の表面からの記録)、眼球運動の測定、特定の筋肉の活動の測定が含まれます。 これは、睡眠神経科医のマイケル・ハウエル博士の指示に従って、資格のある技術者によって設定されます。

ECoG ストリップの除去:

CRU データ収集の 2 日目の夜の翌朝、参加者は手術室に戻り、この研究研究に参加していなかった場合でも行われるように IPG を配置し、研究記録に使用された ECoG ストリップを取り外します。

目標 3 学習

目的 3 では、UMN で両側 STN または GPi (各グループ 20 名) DBS 手術が承認されている、または既に両側 STN または GPi DBS システムの移植を受けている 40 人の被験者を募集します。

ベースライン睡眠評価 ベースライン睡眠データは、DBS 移植後、定期的な臨床初期プログラム (通常は DBS 手術後 4 ～ 6 週間後に行われます) の前に、患者から収集されます。 参加者は、手首に装着されるアクティグラフィー「ウォッチ」を持って帰宅します。このウォッチは、睡眠クリニックで睡眠評価によく使用されます。 参加者は、標準治療の最初のプログラミングセッションの前に 2 週間時計を着用するよう指示されます。

睡眠評価スケール 睡眠評価スケールは、標準治療の初回プログラム訪問 (通常、手術後 4 ～ 6 週間) の一部として収集され、完了までにかかる時間は合わせてわずか 15 ～ 20 分です。

追跡調査 睡眠評価スケールは、標準治療の 6 か月および 12 か月の訪問時に収集されます。 参加者には、予約の 3 週間前にアクティグラフィー ウォッチが再度送られます。 参加者は次回のクリニック受診までの 2 週間は時計を再度着用するよう指示され、診察の際に時計を返却します。

サンプルサイズ

検出力分析: 以下では、各目的について、SA1 と SA2 については N=24、SA3 については N=40 という提案されたサンプル サイズを使用して、80% の検出力および 5% のタイプ I 誤り率で検出可能な最小効果サイズを計算します。 SA1 の場合、対応のある t 検定を使用すると、睡眠関連の平均神経活動と 2 つの睡眠段階 (覚醒と浅い睡眠など) の差の検出可能な最小コエンニス d は d=0.60 標準偏差です。ここで、「標準偏差」は、24 人の被験者間の睡眠関連の神経活動のばらつきを表します。 比較のために、n=5 の患者からの予備データでは、覚醒時と NREM 睡眠段階中のベータ バンド パワーを比較すると、d=1.48 というはるかに大きな効果サイズが得られました。 SA2 では、被験者内の設計を尊重しながら、モンテカルロ シミュレーションを使用して、DBS と睡眠段階の指標の間の相互作用に対する検出力を計算しました。 シミュレーションでは、神経活動の差が d=0.60 (つまり、SA1 について計算された検出可能な最小効果と同じ) である 2 つの睡眠段階を仮定しました。 これらの仕様を使用して、α 2 = 0.29 の大きさの相互作用効果を検出するための 80.5% の検出力を計算しました。 この数値は、DBS と睡眠段階の相互作用によって説明される睡眠関連の神経活動の変動の割合です。 たとえば、この規模の相互作用効果は、覚醒から浅い睡眠を差し引いて計算された神経活動の差が、オフ DBS では d=0.67、オン DBS では d=1.51 である場合に存在します。 オン DBS とオフ DBS の場合のウェイク スリープ段階でのベータ パワーを比較した予備データは d=1.93 でした。 SA3 の場合、睡眠結果と経路活性化の間の検出可能な最小相関は r=0.43 です。

データ分析

すべての臨床および生理学的データの統計分析は、生物統計部門の M. Fiecas (Co-I) の指導の下で行われます。

一般的方法。 すべての目的のために、線形混合モデル (LMM) を使用して、神経生理学的測定と臨床転帰の間の関連性を推定し、睡眠段階 (覚醒、浅い睡眠、SWS、レム睡眠) および実験条件全体でのこれらの転帰の平均比較を推定します (例: DBS のオンとオフ)。 LMM は、ランダム効果を使用して、夜間または訪問間、実験条件間、および地形間 (たとえば、STN/GPi 内) にわたる被験者内の反復測定を考慮します。 LMM には特殊なケースとして反復測定分散分析 (ANOVA) が含まれていますが、モデリングの柔軟性が高く、欠損データが発生した場合に対処できます。 結果が正規分布しない場合は、代わりに一般化線形混合モデル (GLMM) が使用されます。 LMM のパラメータを推定するには、制限付き最尤法 (REML) が使用されます。 尤度比検定 (LRT) は、有意水準 ?=0.05 を使用して、モデル パラメーターに関する仮説を検定するために使用されます。

生物学的変数。 すべてのモデルには、Fiecas 博士 (共同研究者) と協議して決定された性別や年齢など、PD において重要な生物学的変数の固定効果が含まれるため、一次効果が性別によって異なるかどうかを調べることができます。

タイプ I エラー制御。 すべての統計分析では、複数の検定の p 値を調整するために誤検出率手順が使用されます。

モデルの適合性の評価。 残差分析を使用して各モデルがデータにどの程度適合しているかを評価し、赤池情報量基準 177 などの客観的な尺度を計算してモデル間のモデル適合を比較し、予測相互検証 178 を使用して予測能力を評価します。 残存診断に基づいて、潜在的なデータ変換または他の機能形式 (例: 対数) を使用して、モデルの適合性、解釈可能性、予測力を向上させます。

データがありません。 さまざまな人々からさまざまな量の神経生理学的データが収集される可能性がありますが（たとえば、特定の睡眠段階でのさまざまな量のデータ）、これは欠損とはみなされません。 実験条件 (DBS ON など) を逃した場合、神経生理学的データの欠落が発生する可能性があります。 複数の変数タイプ (連続、バイナリなど) に柔軟に対応できるため、連鎖方程式を使用した多重代入 (MICE)179 を使用します。 同意されたすべての参加者が分析に使用されます。

SA1 では、振動活動、結合、接続性の各尺度が LMM の従属変数になります。 まず、睡眠関連の神経活動と睡眠段階との関連をモデル化します。 LMM の主な予測変数は、睡眠段階に関連付けられた指標変数になります。 各指標変数に関連付けられた LMM パラメーターは、特定の睡眠段階内の平均睡眠関連神経活動を捕捉します。 睡眠段階間の睡眠関連の神経活動の違いの推定とテストは、LMM で適切なコントラストを設定することで実行できます。 次に、睡眠の断片化に関連する神経活動の変化をモデル化するために、微小覚醒の前後に収集されたデータに分析を限定し、LMM では覚醒段階をマークする 1 つの指標変数のみを使用します。 したがって、この指標変数に関連付けられた LMM パラメーターは、夜間の覚醒に関連付けられた神経活動の変化を捕捉します。

SA2 の LMM は、DBS の主効果と他の一次予測子との相互作用を含めることにより、SA1 の LMM に基づいて構築されます。 たとえば、前述したように、睡眠段階にわたる睡眠関連の神経活動に対する DBS の影響をモデル化するために、LMM には睡眠段階の指標変数があり、DBS の主効果と各段階の間の交互作用項が含まれるようになりました。 DBS を使用した標識変数。 このモデルでは、DBS の主効果は睡眠段階全体で平均化された DBS の効果を定量化し、相互作用項は神経活動と睡眠段階の間の関連性におけるオフ DBS とオン DBS の差を定量化します。 相互作用条件が主に重要になります。 SA2 の他の LMM も同様に構築されます。

SA3 では、各睡眠結果 (睡眠の断片化、日中の過剰な眠気、PSQI、ESS など) が LMM の従属変数になります。 主な予測因子は、軸索経路の活性化、DBS の主効果、および DBS と経路活性化の間の交互作用項になります。 このモデルでは、経路活性化の主効果は、経路活性化と、DBS 外と DBS 上で平均された睡眠結果との関連性を定量化し、相互作用項は、DBS 外と DBS 上の間のこの関連性の差を定量化します。