DBS ja unen tulokset

Uni- ja valveillaolot ovat tärkeä tekijä Parkinsonin tautia (PD) sairastavien henkilöiden elämänlaadun heikkenemiseen. Tämä on progressiivinen neurologinen sairaus, joka vaikuttaa miljooniin ihmisiin Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan sellaisten ihmisten unta, jotka saavat syväaivostimulaatiohoitoa (DBS) PD:n vuoksi. DBS käyttää sähkökenttiä muuttamaan aktiivisuutta muutamissa rakenteissa syvällä aivoissa parantamaan Parkinsonin taudin (PD) motorisia (liikkuvia) oireita. DBS-järjestelmä sisältää johdon (johdin), joka menee syvälle aivoihin tuottamaan sähköä, ja akkupaketin (IPG), joka ohjaa johtimen toimittamaa sähköä. Tätä hoitoa saaville potilaille voi olla implantoitu lyijy vain yhdelle aivojen puolelle (yksipuolinen) tai molemmille puolille (kaksipuolinen).

Tässä ehdotuksessa rekrytoimme ihmisiä, joilla on DBS-järjestelmä, jossa sähköjohto on istutettu globus pallidusin (GPi) tai subtalamisen ytimeen (STN) sisäiseen segmenttiin. GPi ja STN ovat kaksi aivojen osaa, jotka yleensä kohdistetaan DBS-hoidossa PD-oireiden hoitoon. Lyijyn implantointipaikan (GPi tai STN) päättää heidän kliininen tiiminsä, kuten tavallisessa hoidossa. Tähän tutkimukseen osallistumisella ei ole vaikutusta toimipaikan valintaan (ja itse asiassa paikka valitaan ennen rekrytointia ja tähän tutkimukseen ilmoittautumista).

Tässä ehdotuksessa on kaksi erillistä tutkimusta: tavoitteen 1 ja 2 tutkimus ja tavoitteen 3 tutkimus.

Kaikki osallistujat ovat vähintään 21-vuotiaita. Kaikki tavoitteen 1 ja 2 osallistujat voidaan mahdollisesti rekrytoida tavoitteeseen 3, mutta tavoitteeseen 3 ilmoittautuminen ei ole riippuvainen tavoitteisiin 1 ja 2 ilmoittautumisesta.

Molempien tutkimusten osallistujat ovat saaneet 7 Teslan MRI-skannauksen (joko osana säännöllistä kliinistä hoitoaan tai osana toista tutkimusta, jonka suorittaa tohtori Noam Harel), joka on erittäin yksityiskohtainen kuva aivoista. Osallistujilta pyydetään lupaa käyttää näitä kuvia tutkimustietoina näissä tutkimuksissa.

Kaikille potilaille suoritetaan tavanomaiset hoitoa edeltävät UPDRS-III-tutkimukset, unikohtaiset tutkimukset, mukaan lukien Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Epworth Sleepiness Scale (ESS) ja REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire (RBDSQ).

TAVOITTEET 1 JA 2 TUTKIMUS

Tavoitteita 1 ja 2 varten rekrytoimme 24 potilasta, jotka on hyväksytty GPi- tai STN-leikkaukseen (12 kussakin ryhmässä) DBS-leikkaukseen. Osallistujilla on oltava lupa DBS-leikkaukseen PD:n hoitamiseksi Minnesotan yliopistossa.

DBS-leikkaus tehdään kahdessa vaiheessa: ensimmäisen vaiheen leikkaus on johtojen istuttaminen ja toisen vaiheen leikkaus on IPG:n istuttaminen ja liittäminen johtoihin. Potilaille, jotka päättävät osallistua tähän tutkimukseen, suoritetaan kaksi vain tutkimukseen tarkoitettua toimenpidettä lyijy-implantaatioleikkauksen aikana, jotka muutoin ovat vakiona hoitoa:

ï Tallennusnauhat (ECoG-nauhat) sijoitetaan kahteen kohtaan aivojen pinnalle ja niiden sijainti varmistetaan fluoroskopialla. ï DBS-johtojen päät jätetään kehon ulkopuolelle (Ñulkopuolisestiî, steriilin siteen alle) jotta ne voidaan liittää tutkimustallennuslaitteisiin

Kun ensimmäisen vaiheen lyijy-implantaatioleikkaus on suoritettu, osallistujat kotiutetaan M Health Clinical Research Unit (CRU) -osastolle, jossa he viettävät 2 yötä tutkimustallenteita tehden ennen toisen vaiheen IPG-implantaatioleikkaustaan.

CRU:ssa osallistujat tekevät standardin kliinisen DBS-ohjelmoinnin. Tällöin lääkäri selvittää parhaat asetukset DBS-järjestelmälleen. Ulkoisiksi jätetyt DBS-johdot kytketään laitteeseen, joka voi tallentaa signaalin ja ohjata DBS-stimulaatiota. Osallistujat voivat ottaa tavallisia PD-lääkkeitään päiväsaikaan, mutta heitä pyydetään olemaan ottamatta PD-lääkkeitä klo 18 jälkeen.

Tehtävän saavuttaminen:

Implantoitujen johtimien ja liuskojen signaalit tallennetaan, kun osallistuja suorittaa yksinkertaisen kosketusnäytön tavoittamiseen liittyvän tehtävän. Heitä pyydetään ojentamaan kätensä ja koskettamaan näyttöä käsivarrella, joka on sen aivojen puolen vastakkaisella puolella, johon DBS-johto on istutettu.

Unen tallennus ja lavastus:

Yhtenä yönä CRU:ssa osallistujien DBS-stimulaatio on kytketty päälle ja toisena yönä pois päältä. ON vs OFF -illan järjestys valitaan sattumanvaraisesti, mutta samalla varmistaen, että osallistujamäärät jakautuvat tasan kahdelle mahdolliselle tilaukselle. ON-stimulaatioiltaa varten DBS-stimulaatio kytketään päälle klo 18.00, jotta stimulaatio ehtii saavuttaa täyden vaikutuksensa.

Videopolysomnografia (v-PSG) kerätään American Academy of Sleep Medicine (AASM) -standardien mukaisesti, ja se sisältää EEG:n (tallennus päänahan pinnalta), silmien liikkeen mittaamisen sekä tiettyjen lihasten aktiivisuuden mittauksen. Tämän määrittää pätevä teknikko noudattaen uneneurologin tohtori Michael Howellin ohjeita.

EKG-nauhan poisto:

CRU-tiedonkeruun toisen yön jälkeisenä aamuna osallistujat palaavat kirurgiseen osastolle IPG:n sijoittamista varten, kuten tehtäisiin, vaikka he eivät olisi tässä tutkimustutkimuksessa, ja tutkimustallenteisiin käytettyjen EKG-liuskojen poistamista varten.

TAVOITE 3 TUTKIMUS

Tavoitteeseen 3 rekrytoimme 40 henkilöä, jotka on hyväksytty kahdenväliseen STN- tai GPi-leikkaukseen (20 kussakin ryhmässä) DBS-leikkaukseen UMN:ssä tai joille on jo istutettu kahdenvälinen STN- tai GPi-DBS-järjestelmä.

Perustason unen arvioinnit Perustason unitiedot kerätään potilaista DBS-istutuksen jälkeen, mutta ennen heidän säännöllistä kliinistä alkuohjelmointiaan (joka tapahtuu yleensä 4–6 viikkoa DBS-leikkauksen jälkeen). Osallistujat lähetetään kotiin ranteessa pidettävällä aktigrafialla olevalla kellolla, jota käytetään yleisesti unen arvioinnissa uniklinikallamme. Osallistujia neuvotaan käyttämään kelloa kahden viikon ajan ennen normaalin hoidon aloitusohjelmaa.

Unen arviointiasteikot Unenarviointiasteikot kerätään osana heidän normaalia hoitoa koskevaa ensimmäistä ohjelmointikäyntiä (tyypillisesti 4–6 viikkoa leikkauksen jälkeen), jonka suorittamiseen kuluu yhteensä vain 15–20 minuuttia.

Seuranta Unen arviointiasteikot kerätään heidän 6 ja 12 kuukauden hoitokäynneillä. Osallistujille lähetetään aktigrafiakellot uudelleen 3 viikkoa ennen näitä aikoja. Osallistujia neuvotaan käyttämään kelloa uudelleen kahden viikon ajan ennen tulevaa klinikkakäyntiään, ja he palauttavat kellon sovittuna aikana.

OTOSKOKO

Tehoanalyysi: Seuraavassa jokaiselle tavoitteelle lasketaan pienin havaittava vaikutuskoko 80 % teholla ja tyypin I virhesuhde 5 % käyttämällä ehdottamaamme otoskokoa N=24 SA1:lle ja SA2:lle ja N=40 SA3:lle. SA1:lle, käyttäen parillista t-testiä, pienin havaittavissa oleva Cohenís d keskimääräisen uneen liittyvän hermotoiminnan ja kahden univaiheen (esim. hereillä vs kevyt uni) erolle on d = 0,60 standardipoikkeamaa; tässä "standardipoikkeama" kuvaa uneen liittyvän hermotoiminnan vaihtelua 24 kohteen välillä. Vertailun vuoksi, alustavat tietomme n = 5 potilaalta antoivat paljon suuremman vaikutuksen koon d = 1,48, kun verrattiin beetakaistan tehoa hereillä ja NREM-univaiheissa. SA2:lle käytimme Monte Carlo -simulaatioita laskeaksemme tehon DBS:n ja univaiheen indikaattorin väliselle vuorovaikutukselle samalla, kun noudatamme aiheen sisäistä suunnittelua. Simulaatioissa oletti kaksi univaihetta, joiden hermoaktiivisuuden ero oli d = 0,60 (eli sama kuin SA1:lle laskettu pienin havaittavissa oleva vaikutus). Näitä määrityksiä käyttämällä laskimme 80,5 % tehon havaitaksemme vuorovaikutusvaikutuksen, jonka suuruus on ?2=0,29. Tämä luku on uneen liittyvän hermotoiminnan vaihtelun osuus, joka selittyy DBS:n ja univaiheen välisellä vuorovaikutuksella. Esimerkiksi tämän suuruinen vuorovaikutusvaikutus on olemassa, kun hermoaktiivisuuden ero, joka lasketaan valveilla miinus kevyt uni, on d=0,67 off-DBS:lle ja d=1,51 on-DBS:lle. Alustavat tietomme, joissa verrattiin beta-tehoa hereillä olevan lepotilan aikana, kun DBS on päällä vs. off-DBS, oli d = 1,93. SA3:lle pienin havaittavissa oleva korrelaatio unen lopputuloksen ja polun aktivoitumisen välillä on r = 0,43.

TIETOJEN ANALYSOINTI

Kaikkien kliinisten ja fysiologisten tietojen tilastollinen analyysi tehdään M. Fiecasin (Co-I), Biostatistiikkaosaston johdolla.

Yleinen lähestymistapa. Kaikissa tavoitteissa käytetään lineaarisia sekamalleja (LMM) neurofysiologisten mittausten ja kliinisten tulosten välisten assosiaatioiden arvioimiseen ja näiden tulosten keskimääräisten vertailujen arvioimiseen eri univaiheissa (herätys, kevyt uni, SWS, REM-uni) ja eri koeolosuhteissa ( esim. ON vs OFF DBS). LMM:t käyttävät satunnaisia ​​vaikutuksia ottaakseen huomioon toistuvia mittauksia koehenkilön sisällä yön tai vierailun aikana, koeolosuhteissa ja topografiassa (esim. STN/GPi:n sisällä). LMM:t sisältävät erikoistapauksena toistuvien mittausten varianssianalyysin (ANOVA), mutta niissä on enemmän joustavuutta mallintamiseen ja ne voivat käsitellä puuttuvia tietoja, jos niitä ilmenee. Jos tulos ei jakaudu normaalisti, sen sijaan käytetään yleistettyjä lineaarisia sekamalleja (GLMM). LMM:ien parametrien arvioinnissa käytetään rajoitetun maksimitodennäköisyyden menetelmää (REML). Todennäköisyyssuhdetestejä (LRT) käytetään malliparametreja koskevien hypoteesien testaamiseen käyttämällä merkitsevyystasoa ?=0,05.

Biologiset muuttujat. Kaikki mallit sisältävät kiinteitä vaikutuksia PD:ssä tärkeille biologisille muuttujille, kuten sukupuoli ja ikä, jotka määritetään yhteistyössä Dr. Fiecasin (Co-I) kanssa, jotta voimme tutkia, eroavatko ensisijaiset vaikutukset sukupuolen mukaan.

Tyypin I virheenhallinta. Kaikissa tilastollisissa analyyseissä käytetään False Discovery Rate -menettelyä useiden testausten p-arvojen säätämiseen.

Mallin sopivuuden arviointi. Käytämme jäännösanalyysejä arvioidaksemme, kuinka hyvin kukin malli sopii dataan, laskemme objektiivisia mittareita, kuten Akaike-tietokriteeriä177, vertaillaksemme mallien sopivuutta eri malleissa, ja käytämme ennustavaa ristiinvalidointia178 ennustuskyvyn arvioimiseen. Jäännösdiagnostiikan perusteella harkitsemme mahdollisia datamuunnoksia tai muita toiminnallisia muotoja (esim. logaritminen) mallin sovituksen, tulkittavuuden ja ennustusvoiman parantamiseksi.

Puuttuvat tiedot. Eri ihmisiltä voidaan kerätä eri määriä neurofysiologista tietoa (esim. eri määrä tietoa tietyissä univaiheissa), eikä tätä pidetä puuttumisena. Puuttuvat neurofysiologiset tiedot voivat syntyä, jos kokeellinen tila (esim. DBS ON) jätetään huomiotta. Käytämme moninkertaista imputaatiota käyttämällä ketjutettuja yhtälöitä (MICE)179, koska se on joustava useiden muuttujatyyppien (esim. jatkuvan, binäärisen) mukauttamisessa. Analyyseihin käytetään kaikkia suostumuksensa antaneita osallistujia.

SA1:ssä kukin värähtelevä aktiivisuus, kytkentä ja liitettävyys on riippuvainen muuttuja LMM:ssä. Ensin mallinnetaan uneen liittyvän hermotoiminnan ja univaiheiden välinen yhteys. LMM:n ensisijaiset ennustajat ovat univaiheisiin liittyviä indikaattorimuuttujia. Jokaiseen indikaattorimuuttujaan liittyvä LMM-parametri kaappaa keskimääräisen uneen liittyvän hermotoiminnan tietyssä univaiheessa. Univaiheiden välisten uneen liittyvän hermotoiminnan erojen arvioiminen ja testaus voidaan suorittaa asettamalla LMM:ssä sopivat kontrastit. Seuraavaksi unen pirstoutumiseen liittyvien hermostotoiminnan muutosten mallintamiseksi rajoitamme analyysimme ennen ja jälkeen mikroherätystä kerättyyn tietoon, ja LMM:ssä käytämme vain yhtä heräämisvaihetta kuvaavaa indikaattorimuuttujaa. Tähän indikaattorimuuttujaan liittyvä LMM-parametri siis kaappaa muutoksen yöaikaan heräämiseen liittyvässä hermoaktiivisuudessa.

SA2:n LMM:t perustuvat SA1:n LMM:ihin sisällyttämällä DBS:n päävaikutus ja sen vuorovaikutus muiden ensisijaisten ennustajien kanssa. Esimerkiksi DBS:n vaikutuksen mallintamiseksi uneen liittyvään hermotoimintaan eri univaiheiden välillä, kuten edellä on kuvattu, LMM:ssä on indikaattorimuuttujat univaiheille, ja nyt sisällytetään DBS:n päävaikutus ja vuorovaikutustermi niiden välillä. indikaattorimuuttuja DBS:llä. Tässä mallissa DBS:n päävaikutus kvantifioi DBS:n vaikutuksen keskiarvotettuna univaiheiden välillä, ja vuorovaikutustermit kvantifioivat eron off-DBS:n ja on-DBS:n välillä niiden yhteyksissä hermotoiminnan ja univaiheiden välillä. Vuorovaikutusehdot ovat ensisijaisen kiinnostavia. Muut SA2:n LMM:t rakennetaan samalla tavalla.

SA3:ssa jokainen unitulos (esim. unen pirstoutuminen, liiallinen päiväunisuus, PSQI, ESS) on riippuvainen muuttuja LMM:ssä. Ensisijaisia ​​ennustajia ovat aksonireitin aktivaatiot, DBS:n päävaikutus ja DBS:n ja reitin aktivaatioiden välinen vuorovaikutustermi. Tässä mallissa reitin aktivaatioiden päävaikutus kvantifioi yhteyden reitin aktivoitumisen ja unituloksen välillä laskettuna keskiarvoina off-DBS:n ja on-DBS:n välillä, ja vuorovaikutustermi kvantifioi eron tässä yhteydessä off-DBS:n ja on-DBS:n välillä.