DBS og søvnresultater

Søvn- og våkneforstyrrelser er en viktig faktor assosiert med redusert livskvalitet for personer med Parkinsons sykdom (PD), en progressiv nevrologisk lidelse som påvirker millioner av mennesker i USA og over hele verden. Denne studien vil undersøke søvnen til personer som får Deep Brain Stimulation (DBS) terapi for PD. DBS bruker elektriske felt for å endre aktiviteten i noen få strukturer dypt i hjernen, for å forbedre motoriske (bevegelses-) symptomer på Parkinsons sykdom (PD). DBS-systemet inkluderer en ledning (ledningen) som går dypt inn i hjernen for å levere elektrisitet og en batteripakke (IPG) som kontrollerer strømmen som leveres av ledningen. Pasienter som mottar denne behandlingen kan få en ledning implantert på bare én side av hjernen (ensidig) eller begge sider (bilateral).

I dette forslaget vil vi rekruttere personer som har DBS-systemer med den elektriske ledningen implantert i det indre segmentet av globus pallidus (GPi) eller subthalamuskjernen (STN). GPi og STN er to deler av hjernen som ofte er målrettet i DBS-terapi for å behandle PD-symptomer. Stedet for blyimplantasjon (GPi eller STN) vil bli bestemt av deres kliniske team, som er standard-of-care. Deltakelse i denne studien vil ikke ha noen innvirkning på områdevalg (og faktisk vil områdevalg finne sted før rekruttering og påmelding til denne studien).

Det er to separate studier i dette forslaget: en mål 1 og 2 studie, og en mål 3 studie.

Alle deltakere vil være 21 år eller eldre. Alle deltakere i mål 1 og 2 kan potensielt rekrutteres til mål 3, men påmelding til mål 3 er ikke betinget av påmelding til mål 1 og 2.

Deltakerne i begge studiene vil ha mottatt en 7 Tesla MR-skanning (enten som en del av deres vanlige kliniske behandling, eller som en del av en annen studie, drevet av Dr. Noam Harel), som er et svært detaljert bilde av hjernen. Deltakerne vil bli bedt om tillatelse til å bruke disse bildene som forskningsdata for disse studiene.

Alle pasienter vil gjennomgå standard-of-care UPDRS-III-undersøkelser før kirurgi, søvnspesifikke undersøkelser inkludert Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Epworth Sleepiness Scale (ESS) og REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire (RBDSQ).

MÅL 1 & 2 STUDIE

For mål 1 og 2 vil vi rekruttere 24 pasienter som er godkjent for GPi eller STN (12 i hver gruppe) DBS-kirurgi. Deltakere må være godkjent for DBS-kirurgi for å behandle PD ved University of Minnesota.

DBS-kirurgi utføres i to trinn: første trinns kirurgi er å implantere ledningen(e), og andre trinns kirurgi er å implantere IPG og koble den til ledningene. Pasienter som velger å delta i denne studien vil få utført to prosedyrer som kun er for forskning under deres ledende implantasjonskirurgi, som ellers vil være standardbehandling:

ï Opptaksstrips (ECoG-strips) vil bli plassert på to steder på overflaten av hjernen, og deres plassering vil bli bekreftet ved hjelp av fluoroskopi ï Endene av DBS-ledningene vil bli liggende utenfor kroppen («eksternalisert», under en steril bandasje) slik at de kan kobles til forskningsopptaksutstyr

Etter at første fase av blyimplantasjonskirurgien er fullført, vil deltakerne bli utskrevet til M Health Clinical Research Unit (CRU), hvor de vil tilbringe 2 netter på å få utført forskningsopptak før de gjennomfører sin andre fase IPG-implantasjonskirurgi.

I CRU vil deltakerne få utført standard, klinisk DBS-programmering. Dette er når en kliniker finner ut de beste innstillingene for DBS-systemet sitt. DBS-ledningene som ble forlatt eksternalisert vil bli koblet til utstyr som kan registrere signalet og kontrollere DBS-stimulering. Deltakerne vil kunne ta sine vanlige PD-medisiner på dagtid, men vil bli bedt om å ikke ta PD-medisiner etter kl.

Nå oppgave:

Signalene fra den(e) implanterte ledningen(e) og stripsene vil bli registrert mens deltakeren gjør en enkel oppgave med berøringsskjermen. De vil bli bedt om å strekke seg ut og berøre skjermen med armen på motsatt side av den siden av hjernen der DBS-ledningen er implantert.

Søvnopptak og iscenesettelse:

For en av nettene i CRU vil deltakerne ha DBS-stimuleringen slått PÅ, og den andre natten vil de ha den slått AV. Rekkefølgen på ON vs OFF-nettene vil bli valgt ved en tilfeldighet, men også sørge for at antall deltakere er delt jevnt over de to mulige bestillingene. For PÅ-stimuleringsnatten vil DBS-stimuleringen slås på kl. 18.00 slik at stimuleringen kan ha tid til å jobbe opp til full effekt.

Video-polysomnografi (v-PSG) vil bli samlet inn i henhold til American Academy of Sleep Medicine (AASM) standarder og inkluderer EEG (opptak fra overflaten av hodebunnen), måling av øyebevegelser, måling av aktivitet i visse muskler. Dette vil bli satt opp av en kvalifisert tekniker, etter instruksjonene til søvnnevrolog Dr. Michael Howell.

Fjerning av ECoG-striper:

Morgenen etter den andre natten med CRU-datainnsamling, vil deltakerne returnere til kirurgisk suite for plassering av IPG, som ville blitt gjort selv om de ikke var med i denne forskningsstudien, og fjerning av ECoG-strimlene som ble brukt til forskningsopptak.

MÅL 3 STUDIE

For mål 3 vil vi rekruttere førti forsøkspersoner som er godkjent for bilateral STN eller GPi (20 i hver gruppe) DBS-operasjon ved UMN, eller som allerede har fått sitt bilaterale STN eller GPi DBS-system implantert.

Baseline søvnvurderinger Baseline søvndata vil bli samlet inn hos pasienter etter DBS-implantasjon, men før deres vanlige, kliniske innledende programmering (som vanligvis skjer 4-6 uker etter DBS-operasjon). Deltakerne vil bli sendt hjem med en aktigrafi "klokke" som bæres på håndleddet, og som vanligvis brukes til søvnvurderinger i søvnklinikken vår. Deltakerne vil bli bedt om å bruke klokken i de to ukene før deres standard-of-care første programmeringsøkt.

Søvnvurderingsskalaer Søvnvurderingsskalaer vil bli samlet inn som en del av deres standard-of-care første programmeringsbesøk (vanligvis 4-6 uker etter operasjonen), som til sammen bare tar 15-20 minutter å fullføre.

Oppfølgingsskalaer for søvnvurderinger vil bli samlet inn ved deres standardbehandling 6 og 12 måneders besøk. Deltakerne vil få tilsendt aktigrafi-klokker igjen, 3 uker før disse avtalene. Deltakerne vil bli bedt om å bruke klokken igjen i de to ukene før deres kommende klinikkbesøk, og vil returnere klokken ved avtale.

PRØVE STØRRELSE

Effektanalyse: I det følgende vil vi for hvert mål beregne den minste detekterbare effektstørrelsen ved 80 % effekt og Type I feilrate på 5 % ved å bruke vår foreslåtte prøvestørrelse på N=24 for SA1 og SA2 og N=40 for SA3. For SA1, ved bruk av en paret t-test, er minimum påvisbar Cohenís d for forskjellen i gjennomsnittlig søvnrelatert nevral aktivitet og to søvnstadier (f.eks. våken vs lett søvn) d=0,60 standardavvik; her beskriver "standardavvik" variasjonen i den søvnrelaterte nevrale aktiviteten mellom de 24 forsøkspersonene. Til sammenligning ga våre foreløpige data fra n=5 pasienter en mye større effektstørrelse på d=1,48 når man sammenlignet beta-båndstyrke under våkne versus NREM-søvnstadier. For SA2 brukte vi Monte Carlo-simuleringer for å beregne kraften til interaksjonen mellom DBS og indikatoren for søvnstadiet mens vi respekterte designen innen faget. I simuleringene antok vi to søvnstadier hvis forskjell i nevral aktivitet var d=0,60 (dvs. det samme som den minste påvisbare effekten beregnet for SA1). Ved å bruke disse spesifikasjonene beregnet vi 80,5 % effekt for å oppdage en interaksjonseffekt med en styrke på ?2=0,29. Dette tallet er andelen variasjon i den søvnrelaterte nevrale aktiviteten forklart av interaksjonen mellom DBS og søvnstadiet. For eksempel er en interaksjonseffekt av denne størrelsesorden til stede når forskjellen i nevral aktivitet, beregnet ved våken minus lett søvn, er d=0,67 for off-DBS og d=1,51 for on-DBS. Våre foreløpige data som sammenligner beta-effekt i våkensøvnstadiet når på-DBS vs off-DBS var d=1,93. For SA3 er den minste påvisbare korrelasjonen mellom et søvnutfall og en baneaktivering r=0,43.

DATAANALYSE

Statistisk analyse av alle kliniske og fysiologiske data vil bli gjort under ledelse av M. Fiecas (Co-I), avdeling for biostatistikk.

Generell tilnærming. For alle formål vil lineære blandede modeller (LMM) bli brukt for å estimere assosiasjoner mellom nevrofysiologiske mål og kliniske utfall, og for å estimere gjennomsnittlige sammenligninger i disse resultatene på tvers av søvnstadier (våken, lett søvn, SWS, REM-søvn) og på tvers av eksperimentelle forhold ( f.eks. PÅ vs AV DBS). LMM-er bruker tilfeldige effekter for å gjøre rede for de gjentatte målingene i et individ på tvers av netter eller besøk, på tvers av eksperimentelle forhold og på tvers av topografi (f.eks. innenfor STN/GPi). LMM-er inneholder variansanalysen med gjentatte mål (ANOVA) som et spesialtilfelle, men har større modelleringsfleksibilitet og kan håndtere manglende data dersom de skulle oppstå. Hvis et utfall ikke er normalfordelt, vil generaliserte lineære blandede modeller (GLMM) brukes i stedet. Metoden for begrenset maksimal sannsynlighet (REML) vil bli brukt til å estimere parametrene til LMM-ene. Likelihood ratio tester (LRTs) vil bli brukt for å teste hypoteser om modellparametere, ved å bruke et signifikansnivå på ?=0,05.

Biologiske variabler. Alle modeller vil inkludere faste effekter for biologiske variabler som er viktige ved PD, som kjønn og alder, bestemt i samråd med Dr. Fiecas (Co-I), slik at vi kan undersøke om primæreffekter er forskjellige etter kjønn.

Type I feilkontroll. I alle statistiske analyser vil False Discovery Rate-prosedyren bli brukt for å justere p-verdiene for flere tester.

Vurdering av modelltilpasning. Vi vil bruke restanalyser for å vurdere hvor godt hver modell passer til dataene, beregne objektive mål som Akaike informasjonskriteriet177 for å sammenligne modelltilpasning på tvers av modeller og bruke prediktiv kryssvalidering178 for å vurdere den prediktive evnen. Basert på gjenværende diagnostikk vil vi vurdere potensielle datatransformasjoner eller andre funksjonelle former (f. logaritmisk) for å forbedre modelltilpasning, tolkbarhet og prediktiv kraft.

Manglende data. Ulike mengder nevrofysiologiske data kan samles inn fra forskjellige personer (f.eks. forskjellige mengder data i spesifikke søvnstadier), og dette anses ikke som mangler. Manglende nevrofysiologiske data kan oppstå hvis en eksperimentell tilstand (f.eks. DBS ON) ble savnet. Vi vil bruke Multiple Imputation ved å bruke Chained Equations (MICE)179 på grunn av dens fleksibilitet når det gjelder å imøtekomme flere variabeltyper (f.eks. kontinuerlig, binær). Alle samtykkede deltakere vil bli brukt i analyser.

I SA1 vil hver av de oscillerende aktivitets-, koblings- og tilkoblingsmålene være den avhengige variabelen i en LMM. Først modellerer vi assosiasjonen mellom den søvnrelaterte nevrale aktiviteten og søvnstadiene. De primære prediktorene i LMM vil være indikatorvariabler knyttet til søvnstadiene. LMM-parameteren knyttet til hver indikatorvariabel fanger den gjennomsnittlige søvnrelaterte nevrale aktiviteten innenfor et bestemt søvnstadium. Estimering og testing for forskjeller i den søvnrelaterte nevrale aktiviteten mellom søvnstadier kan oppnås ved å sette opp passende kontraster i LMM. Deretter, for å modellere endringene i nevral aktivitet relatert til søvnfragmentering, begrenser vi analysen vår til data samlet før og etter mikroarousals, og i LMM bruker vi bare én indikatorvariabel som markerer våkenstadiet. LMM-parameteren knyttet til denne indikatorvariabelen fanger dermed opp endringen i nevrale aktivitet assosiert med natteoppvåkning.

LMM-ene for SA2 bygger på LMM-ene fra SA1 ved å inkludere en hovedeffekt for DBS og dens interaksjon med de andre primære prediktorene. For eksempel, for å modellere effekten av DBS på den søvnrelaterte nevrale aktiviteten på tvers av søvnstadier, som beskrevet ovenfor, vil LMM ha indikatorvariabler for søvnstadiene, og vi inkluderer nå en hovedeffekt for DBS og en interaksjonsterm mellom hver indikatorvariabel med DBS. I denne modellen kvantifiserer hovedeffekten av DBS effekten av DBS gjennomsnittlig over søvnstadiene, og interaksjonsbegrepene kvantifiserer forskjellen mellom off-DBS og on-DBS i deres assosiasjoner mellom den nevrale aktiviteten og søvnstadiene. Interaksjonsbetingelsene vil være av primær interesse. De andre LMM-ene for SA2 vil bli konstruert på samme måte.

I SA3 vil hvert søvnutfall (f.eks. søvnfragmentering, overdreven søvnighet på dagtid, PSQI, ESS), være den avhengige variabelen i en LMM. De primære prediktorene vil være de aksonale baneaktiveringene, en hovedeffekt for DBS, og et interaksjonsledd mellom DBS og baneaktiveringene. I denne modellen kvantifiserer hovedeffekten for pathway-aktiveringen assosiasjonen mellom pathway-aktivering og søvnresultatet i gjennomsnitt over off-DBS og on-DBS, og interaksjonsbegrepet kvantifiserer forskjellen i denne assosiasjonen mellom off-DBS og on-DBS.