DBS и результаты сна

Нарушения сна и бодрствования являются основным фактором, связанным со снижением качества жизни людей с болезнью Паркинсона (БП), прогрессирующим неврологическим расстройством, поражающим миллионы людей в США и во всем мире. В этом исследовании будет изучен сон людей, получающих терапию глубокой стимуляции мозга (DBS) по поводу БП. DBS использует электрические поля для изменения активности нескольких структур глубоко в мозгу, чтобы улучшить двигательные (двигательные) симптомы болезни Паркинсона (БП). Система DBS включает в себя провод (провод), который проходит глубоко в мозг для подачи электричества, и аккумуляторную батарею (IPG), которая контролирует электричество, подаваемое проводом. Пациентам, получающим это лечение, электрод может быть имплантирован только на одной стороне мозга (односторонний) или на обеих сторонах (двусторонний).

В этом предложении мы будем набирать людей, у которых есть системы DBS с электрическим проводом, имплантированным во внутренний сегмент бледного шара (GPi) или субталамическое ядро ​​(STN). GPi и STN — это две части мозга, на которые обычно воздействует терапия DBS для лечения симптомов БП. Место имплантации электрода (GPi или STN) будет определяться клинической командой, как и стандарт лечения. Участие в этом исследовании не повлияет на выбор места (и фактически выбор места будет происходить до набора и регистрации в этом исследовании).

В этом предложении предусмотрены два отдельных исследования: исследование Целей 1 и 2 и исследование Цели 3.

Все участники будут старше 21 года. Все участники Целей 1 и 2 потенциально могут быть набраны для Цели 3, однако зачисление в Цель 3 не зависит от регистрации в Целях 1 и 2.

Участники обоих исследований получат МРТ мощностью 7 Тесла (либо в рамках обычного клинического лечения, либо в рамках другого исследования, проводимого доктором Ноамом Харелем), которое представляет собой очень детальное изображение мозга. Участникам будет предложено получить разрешение на использование этих изображений в качестве исследовательских данных для этих исследований.

Все пациенты пройдут стандартное предоперационное обследование UPDRS-III, а также специальные обследования сна, включая Питтсбургский индекс качества сна (PSQI), шкалу сонливости Эпворта (ESS) и опросник по расстройствам поведения в фазе быстрого сна (RBDSQ).

ЦЕЛИ 1 и 2 ИССЛЕДОВАНИЯ

Для целей 1 и 2 мы наберем 24 пациента, которым была одобрена операция DBS по GPi или STN (по 12 в каждой группе). Участники должны быть одобрены на операцию DBS для лечения болезни Паркинсона в Университете Миннесоты.

Операция DBS проводится в два этапа: на первом этапе операция заключается в имплантации электродов, а на втором этапе — имплантация ИПГ и подключение его к проводам. Пациентам, которые решат участвовать в этом исследовании, во время операции по имплантации электрода будут выполнены две процедуры, предназначенные только для исследования, которые в противном случае будут стандартом лечения:

• Записывающие полоски (ЭКоГ-стрипы) будут размещены в двух точках на поверхности головного мозга, а их расположение будет подтверждено с помощью рентгеноскопии. • Концы отведений DBS будут оставлены вне тела («вынесены наружу», под стерильную повязку). чтобы их можно было подключить к записывающему оборудованию для исследований

После завершения операции по имплантации электрода первого этапа участники будут выписаны в Отделение клинических исследований M Health (CRU), где они проведут 2 ночи, делая записи исследований перед операцией по имплантации второго этапа IPG.

В CRU участники пройдут стандартную клиническую программу DBS. Это когда врач определяет оптимальные настройки для своей системы DBS. Отведения DBS, которые остались вынесенными наружу, будут подключены к оборудованию, которое сможет записывать сигнал и контролировать стимуляцию DBS. Участники смогут принимать свои обычные лекарства от ПД в дневное время, но их попросят не принимать никаких лекарств от ПД после 18:00.

Достижение задачи:

Сигналы от имплантированных электродов и полосок будут записываться, пока участник выполняет простое задание, касающееся сенсорного экрана. Их попросят протянуть руку и коснуться экрана рукой на противоположной стороне мозга, в которую имплантирован электрод DBS.

Запись и постановка сна:

В одну из ночей в CRU у участников будет включена стимуляция DBS, а в другую ночь она будет отключена. Порядок ночей включения и выключения будет выбран случайно, но при этом необходимо убедиться, что количество участников равномерно распределено по двум возможным порядкам. В ночь стимуляции ON стимуляция DBS будет включена в 18:00, чтобы у стимуляции было время проявить свой полный эффект.

Видеополисомнография (v-PSG) будет проводиться в соответствии со стандартами Американской академии медицины сна (AASM) и включать ЭЭГ (запись с поверхности черепа), измерение движения глаз, измерение активности определенных мышц. Его настроит квалифицированный специалист, следуя указаниям невролога сна доктора Майкла Хауэлла.

Удаление ленты ЭКоГ:

На следующее утро после второй ночи сбора данных CRU участники вернутся в хирургический кабинет для установки ИПГ, как это было бы сделано, даже если бы они не участвовали в этом исследовании, и удаления полосок ЭКоГ, которые использовались для записей исследования.

ЦЕЛЬ 3 ИССЛЕДОВАНИЯ

Для цели 3 мы наберем сорок субъектов, которые были одобрены для двусторонней операции STN или GPi (по 20 в каждой группе) DBS в UMN или которым уже имплантировали двустороннюю систему STN или GPi DBS.

Базовые оценки сна. Базовые данные о сне будут собираться у пациентов после имплантации DBS, но до их регулярного первоначального клинического программирования (которое обычно происходит через 4–6 недель после операции DBS). Участники будут отправлены домой с актиграфическими «часами», которые носят на запястье и обычно используются для оценки сна в нашей клинике сна. Участникам будет предложено носить часы в течение двух недель до начального сеанса программирования по стандарту ухода.

Шкалы оценки сна Шкалы оценки сна будут собираться во время первоначального визита по программе стандартного ухода (обычно через 4–6 недель после операции), что в совокупности занимает всего 15–20 минут.

Последующие шкалы оценки сна будут собираться во время стандартных посещений через 6 и 12 месяцев. Участникам снова будут отправлены часы актиграфии за 3 недели до назначенных встреч. Участникам будет предложено снова носить часы в течение двух недель до предстоящего визита в клинику, и они вернут часы на прием.

РАЗМЕР ОБРАЗЦА

Анализ мощности: Далее для каждой цели мы рассчитаем минимальный обнаруживаемый размер эффекта при мощности 80% и частоте ошибок типа I 5%, используя предлагаемый нами размер выборки N = 24 для SA1 и SA2 и N = 40 для SA3. Для SA1 с использованием парного t-теста минимальное обнаруживаемое значение Коэна d для разницы в средней нейронной активности, связанной со сном, и двух стадиях сна (например, бодрствование и легкий сон) составляет d = 0,60 стандартных отклонений; здесь «стандартное отклонение» описывает различия в нейронной активности, связанной со сном, между 24 субъектами. Для сравнения, наши предварительные данные от n = 5 пациентов дали гораздо больший размер эффекта d = 1,48 при сравнении мощности бета-диапазона во время бодрствования и медленного сна. Для SA2 мы использовали моделирование Монте-Карло, чтобы вычислить силу взаимодействия между DBS и индикатором стадии сна, соблюдая при этом внутрисубъектный дизайн. В симуляциях мы предполагали две стадии сна, разница в нейронной активности которых составляла d = 0,60 (т.е. такая же, как минимальный обнаруживаемый эффект, рассчитанный для SA1). Используя эти характеристики, мы рассчитали мощность 80,5% для обнаружения эффекта взаимодействия с величиной ?2=0,29. Это число представляет собой долю изменений в нейронной активности, связанной со сном, объясняемую взаимодействием между DBS и стадией сна. Например, эффект взаимодействия такой величины присутствует, когда разница в нейронной активности, рассчитанная путем бодрствования минус легкий сон, составляет d = 0,67 для выключенного DBS и d = 1,51 для включенного DBS. Наши предварительные данные, сравнивающие мощность бета-излучения на стадии бодрствования и сна при включенном DBS и выключенном DBS, составили d = 1,93. Для SA3 минимальная обнаруживаемая корреляция между исходом сна и активацией пути составляет r = 0,43.

АНАЛИЗ ДАННЫХ

Статистический анализ всех клинических и физиологических данных будет проводиться под руководством М. Фиекаса (Co-I), Отдел биостатистики.

Общий подход. Для всех целей будут использоваться линейные смешанные модели (LMM) для оценки связи между нейрофизиологическими показателями и клиническими исходами, а также для оценки сравнения средних значений этих исходов на разных стадиях сна (бодрствование, легкий сон, SWS, быстрый сон) и в разных экспериментальных условиях ( например, ВКЛ или ВЫКЛ DBS). LMM используют случайные эффекты для учета повторных измерений у субъекта в течение ночей или посещений, в разных экспериментальных условиях и в зависимости от топографии (например, в рамках STN/GPi). В качестве особого случая LMM содержат дисперсионный анализ повторных измерений (ANOVA), но обладают большей гибкостью моделирования и могут обрабатывать недостающие данные в случае их возникновения. Если результат не имеет нормального распределения, вместо него будут использоваться обобщенные линейные смешанные модели (GLMM). Для оценки параметров LMM будет использоваться метод ограниченного максимального правдоподобия (REML). Тесты отношения правдоподобия (LRT) будут использоваться для проверки гипотез о параметрах модели с использованием уровня значимости ? = 0,05.

Биологические переменные. Все модели будут включать фиксированные эффекты для биологических переменных, важных для БП, таких как пол и возраст, определенные в консультации с доктором Фиекасом (Co-I), чтобы мы могли изучить, различаются ли первичные эффекты в зависимости от пола.

Контроль ошибок типа I. Во всех статистических анализах процедура ложного обнаружения будет использоваться для корректировки значений p для множественного тестирования.

Оценка соответствия модели. Мы будем использовать остаточный анализ, чтобы оценить, насколько хорошо каждая модель соответствует данным, вычислять объективные показатели, такие как информационный критерий Акаике177, для сравнения соответствия модели между моделями и использовать прогнозирующую перекрестную проверку178 для оценки прогностических возможностей. На основе остаточной диагностики мы рассмотрим потенциальные преобразования данных или другие функциональные формы (например, логарифмический) для улучшения соответствия модели, ее интерпретируемости и прогнозирующей способности.

Недостающие данные. От разных людей могут быть собраны разные объемы нейрофизиологических данных (например, разное количество данных на определенных стадиях сна), и это не считается пропуском. Отсутствие нейрофизиологических данных могло возникнуть, если были пропущены экспериментальные условия (например, DBS ON). Мы будем использовать метод множественного вменения с использованием цепных уравнений (MICE)179 из-за его гибкости в использовании нескольких типов переменных (например, непрерывных, двоичных). В анализе будут использоваться все давшие согласие участники.

В SA1 каждая из мер колебательной активности, связи и связности будет зависимой переменной в LMM. Во-первых, мы моделируем связь между нейронной активностью, связанной со сном, и стадиями сна. Основными предикторами в LMM будут индикаторные переменные, связанные со стадиями сна. Параметр LMM, связанный с каждой индикаторной переменной, фиксирует среднюю нейронную активность, связанную со сном, на определенной стадии сна. Оценку и тестирование различий в нейронной активности, связанной со сном, между стадиями сна можно выполнить, установив соответствующие контрасты в LMM. Далее, чтобы смоделировать изменения нейронной активности, связанные с фрагментацией сна, мы ограничиваем наш анализ данными, собранными до и после микропробуждений, и в LMM мы используем только одну индикаторную переменную, которая отмечает стадию бодрствования. Таким образом, параметр LMM, связанный с этой индикаторной переменной, фиксирует изменение нейронной активности, связанное с ночными пробуждениями.

LMM для SA2 основаны на LMM из SA1, включая основной эффект для DBS и его взаимодействие с другими первичными предикторами. Например, чтобы смоделировать влияние DBS на нейронную активность, связанную со сном, на разных стадиях сна, как описано выше, LMM будет иметь индикаторные переменные для стадий сна, и теперь мы включаем основной эффект для DBS и член взаимодействия между каждым из них. индикаторная переменная с DBS. В этой модели основной эффект DBS количественно определяет эффект DBS, усредненный по стадиям сна, а условия взаимодействия количественно определяют разницу между выключенным DBS и включенным DBS в их связях между нейронной активностью и стадиями сна. Условия взаимодействия будут представлять первостепенный интерес. Остальные LMM для SA2 будут построены аналогично.

В SA3 каждый результат сна (например, фрагментация сна, чрезмерная сонливость в дневное время, PSQI, ESS) будет зависимой переменной в LMM. Основными предикторами будут активация аксонального пути, основной эффект DBS и фактор взаимодействия между DBS и активацией пути. В этой модели основной эффект активации путей количественно определяет связь между активацией пути и результатом сна, усредненным для пациентов без DBS и с включенным DBS, а термин взаимодействия количественно определяет разницу в этой связи между выключением DBS и включением DBS.