DBS et résultats du sommeil

Les troubles du sommeil et de l'éveil sont un facteur majeur associé à une qualité de vie réduite des personnes atteintes de la maladie de Parkinson (MP), un trouble neurologique progressif affectant des millions de personnes aux États-Unis et dans le monde. Cette étude examinera le sommeil des personnes qui reçoivent une thérapie de stimulation cérébrale profonde (DBS) pour la MP. DBS utilise des champs électriques pour modifier l'activité de quelques structures profondes du cerveau, afin d'améliorer les symptômes moteurs (mouvements) de la maladie de Parkinson (MP). Le système DBS comprend un fil (le fil) qui pénètre profondément dans le cerveau pour fournir de l'électricité et un bloc-batterie (IPG) qui contrôle l'électricité délivrée par le fil. Les patients recevant ce traitement peuvent se faire implanter une sonde d’un seul côté de leur cerveau (unilatéral) ou des deux côtés (bilatéral).

Dans cette proposition, nous recruterons des personnes disposant de systèmes DBS avec le fil électrique implanté dans le segment interne du globus pallidus (GPi) ou du noyau sous-thalamique (STN). Le GPi et le STN sont deux parties du cerveau couramment ciblées dans la thérapie DBS pour traiter les symptômes de la MP. Le site d'implantation de la sonde (GPi ou STN) sera décidé par leur équipe clinique, tout comme la norme de soins. La participation à cette étude n'aura aucun impact sur la sélection du site (et en fait, la sélection du site aura lieu avant le recrutement et l'inscription à cette étude).

Il y a deux études distinctes dans cette proposition : une étude sur les objectifs 1 et 2 et une étude sur l'objectif 3.

Tous les participants seront âgés de 21 ans ou plus. Tous les participants aux objectifs 1 et 2 peuvent potentiellement être recrutés pour l'objectif 3, mais l'inscription à l'objectif 3 ne dépend pas de l'inscription aux objectifs 1 et 2.

Les participants aux deux études auront reçu une IRM de 7 Tesla (soit dans le cadre de leur traitement clinique régulier, soit dans le cadre d'une autre étude dirigée par le Dr Noam Harel), qui est une image très détaillée du cerveau. Il sera demandé aux participants leur autorisation pour utiliser ces images comme données de recherche pour ces études.

Tous les patients subiront des examens préopératoires UPDRS-III standard, des examens spécifiques au sommeil, notamment l'indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI), l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS) et le questionnaire sur les troubles du comportement en sommeil paradoxal (RBDSQ).

ÉTUDE OBJECTIFS 1 ET 2

Pour les objectifs 1 et 2, nous recruterons 24 patients qui ont été approuvés pour une chirurgie DBS GPi ou STN (12 dans chaque groupe). Les participants doivent être approuvés pour la chirurgie DBS pour traiter la MP à l'Université du Minnesota.

La chirurgie DBS se déroule en deux étapes : la première étape consiste à implanter la ou les sondes et la deuxième étape consiste à implanter l'IPG et à le connecter aux fils. Les patients qui choisissent de participer à cette étude subiront deux procédures de recherche uniquement au cours de leur chirurgie d'implantation de sonde, qui constitueront autrement la norme de soins :

ï Des bandelettes d'enregistrement (bandes ECoG) seront placées à deux endroits de la surface du cerveau, et leur emplacement sera confirmé par fluoroscopie ï Les extrémités des sondes DBS seront laissées à l'extérieur du corps (« externalisées », sous un bandage stérile) afin qu'ils puissent être connectés à un équipement d'enregistrement de recherche

Une fois la chirurgie d'implantation de sonde de première étape terminée, les participants seront renvoyés à l'unité de recherche clinique (CRU) M Health, où ils passeront 2 nuits à faire effectuer des enregistrements de recherche avant de subir leur chirurgie d'implantation IPG de deuxième étape.

Dans le CRU, les participants bénéficieront d'une programmation DBS clinique standard. C'est à ce moment-là qu'un clinicien détermine les meilleurs paramètres pour son système DBS. Les sondes DBS laissées externalisées seront connectées à un équipement capable d'enregistrer le signal et de contrôler la stimulation DBS. Les participants pourront prendre leurs médicaments habituels contre la MP pendant la journée, mais il leur sera demandé de ne pas prendre de médicaments contre la DP après 18 heures.

Atteindre la tâche :

Les signaux des sondes et des bandelettes implantées seront enregistrés pendant que le participant effectue une simple tâche d'atteinte de l'écran tactile. Il leur sera demandé de tendre la main et de toucher l'écran avec le bras du côté opposé du côté du cerveau dans lequel la sonde DBS est implantée.

Enregistrement et mise en scène du sommeil :

Pour l'une des nuits dans le CRU, les participants verront leur stimulation DBS activée, et pour l'autre nuit, ils la désactiveront. L'ordre des soirées ON vs OFF sera choisi au hasard, mais en veillant également à ce que le nombre de participants soit réparti équitablement sur les deux ordres possibles. Pour la nuit de stimulation ON, la stimulation DBS sera activée à 18 heures afin que la stimulation puisse avoir le temps de produire son plein effet.

La vidéo-polysomnographie (v-PSG) sera collectée selon les normes de l'American Academy of Sleep Medicine (AASM) et comprendra l'EEG (enregistrement à partir de la surface du cuir chevelu), la mesure des mouvements oculaires, la mesure de l'activité de certains muscles. Celui-ci sera mis en place par un technicien qualifié, suivant les instructions du neurologue du sommeil, le Dr Michael Howell.

Retrait de la bandelette ECoG :

Le matin après la deuxième nuit de collecte de données CRU, les participants retourneront au bloc opératoire pour le placement de l'IPG, comme cela serait fait même s'ils n'étaient pas dans cette étude de recherche, et le retrait des bandelettes ECoG qui ont été utilisées pour les enregistrements de recherche.

ÉTUDE OBJECTIF 3

Pour l'objectif 3, nous recruterons quarante sujets qui ont été approuvés pour une chirurgie DBS bilatérale STN ou GPi (20 dans chaque groupe) à l'UMN, ou qui ont déjà reçu leur système bilatéral STN ou GPi DBS implanté.

Évaluations du sommeil de base Les données de base sur le sommeil seront collectées chez les patients après l'implantation du DBS mais avant leur programmation clinique initiale régulière (qui se produit généralement 4 à 6 semaines après la chirurgie DBS). Les participants seront renvoyés chez eux avec une « montre » d'actigraphie qui se porte au poignet et est couramment utilisée pour les évaluations du sommeil dans notre clinique du sommeil. Les participants seront invités à porter la montre pendant les deux semaines précédant leur séance de programmation initiale standard de soins.

Échelles d'évaluation du sommeil Les échelles d'évaluation du sommeil seront collectées dans le cadre de leur visite de programmation initiale standard de soins (généralement 4 à 6 semaines après l'opération), qui, ensemble, ne prennent que 15 à 20 minutes.

Des échelles d'évaluation du sommeil de suivi seront collectées lors de leurs visites standard de soins à 6 et 12 mois. Les participants recevront à nouveau des montres d'actigraphie, 3 semaines avant ces rendez-vous. Les participants seront invités à porter à nouveau la montre pendant les deux semaines précédant leur prochaine visite à la clinique et la rendront à leur rendez-vous.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

Analyse de puissance : dans ce qui suit, pour chaque objectif, nous calculerons la taille minimale de l'effet détectable à 80 % de puissance et un taux d'erreur de type I de 5 % en utilisant notre taille d'échantillon proposée de N=24 pour SA1 et SA2 et N=40 pour SA3. Pour SA1, en utilisant un test t apparié, le Cohenís d minimum détectable pour la différence entre l'activité neuronale moyenne liée au sommeil et deux stades de sommeil (par exemple, veille ou sommeil léger) est d = 0,60 écart-type ; ici, « l'écart type » décrit la variation de l'activité neuronale liée au sommeil entre les 24 sujets. À titre de comparaison, nos données préliminaires provenant de n = 5 patients ont donné une taille d'effet beaucoup plus grande de d = 1,48 en comparant la puissance de la bande bêta pendant les phases de réveil et de sommeil NREM. Pour SA2, nous avons utilisé des simulations de Monte Carlo pour calculer la puissance de l'interaction entre le DBS et l'indicateur de la phase de sommeil tout en respectant le design intra-sujet. Dans les simulations, nous avons supposé deux stades de sommeil dont la différence d'activité neuronale était d = 0,60 (c'est-à-dire identique à l'effet minimum détectable calculé pour SA1). À l’aide de ces spécifications, nous avons calculé une puissance de 80,5 % pour détecter un effet d’interaction d’une ampleur de ?2=0,29. Ce nombre représente la proportion de variation de l'activité neuronale liée au sommeil expliquée par l'interaction entre le DBS et le stade du sommeil. Par exemple, un effet d'interaction de cette ampleur est présent lorsque la différence d'activité neuronale, calculée par l'éveil moins le sommeil léger, est d = 0,67 pour hors DBS et d = 1,51 pour sur DBS. Nos données préliminaires comparant la puissance bêta au cours de la phase de sommeil éveillé lorsque sur DBS et hors DBS étaient d = 1,93. Pour SA3, la corrélation minimale détectable entre l’issue du sommeil et l’activation d’une voie est r = 0,43.

L'ANALYSE DES DONNÉES

L'analyse statistique de toutes les données cliniques et physiologiques sera effectuée sous la direction de M. Fiecas (Co-I), Division de Biostatistique.

Approche générale. Pour tous les objectifs, des modèles mixtes linéaires (LMM) seront utilisés pour estimer les associations entre les mesures neurophysiologiques et les résultats cliniques, et pour estimer les comparaisons moyennes de ces résultats selon les stades du sommeil (éveil, sommeil léger, SWS, sommeil paradoxal) et entre les conditions expérimentales ( par exemple, ON ou OFF DBS). Les LMM utilisent des effets aléatoires pour tenir compte des mesures répétées au sein d'un sujet au fil des nuits ou des visites, dans des conditions expérimentales et dans toute la topographie (par exemple, au sein de STN/GPi). Les LMM contiennent l'analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) comme cas particulier, mais ont une plus grande flexibilité de modélisation et peuvent gérer les données manquantes si elles surviennent. Si un résultat n'est pas normalement distribué, des modèles mixtes linéaires généralisés (GLMM) seront utilisés à la place. La méthode du maximum de vraisemblance restreint (REML) sera utilisée pour estimer les paramètres des LMM. Des tests de rapport de vraisemblance (LRT) seront utilisés pour tester des hypothèses sur les paramètres du modèle, en utilisant un niveau de signification de ?=0,05.

Variables biologiques. Tous les modèles incluront des effets fixes pour les variables biologiques importantes dans la MP, telles que le sexe et l'âge, déterminés en consultation avec le Dr Fiecas (Co-I), afin que nous puissions examiner si les effets primaires diffèrent selon le sexe.

Contrôle des erreurs de type I. Dans toutes les analyses statistiques, la procédure False Discovery Rate sera utilisée pour ajuster les valeurs p pour plusieurs tests.

Évaluation de l’adéquation du modèle. Nous utiliserons des analyses résiduelles pour évaluer dans quelle mesure chaque modèle s'adapte aux données, calculerons des mesures objectives telles que le critère d'information d'Akaike177 pour comparer l'ajustement des modèles entre les modèles et utiliserons la validation croisée prédictive178 pour évaluer la capacité prédictive. Sur la base des diagnostics résiduels, nous envisagerons des transformations potentielles de données ou d'autres formes fonctionnelles (par ex. logarithmique) pour améliorer l’ajustement du modèle, l’interprétabilité et le pouvoir prédictif.

Données manquantes. Différentes quantités de données neurophysiologiques peuvent être collectées auprès de différentes personnes (par exemple, différentes quantités de données à des stades de sommeil spécifiques) et cela n'est pas considéré comme une absence. Des données neurophysiologiques manquantes pourraient survenir si une condition expérimentale (par exemple, DBS ON) était manquée. Nous utiliserons l’imputation multiple à l’aide d’équations chaînées (MICE)179 en raison de sa flexibilité dans la prise en charge de plusieurs types de variables (par exemple continues, binaires). Tous les participants consentants seront utilisés dans les analyses.

Dans SA1, chacune des mesures d'activité oscillatoire, de couplage et de connectivité sera la variable dépendante dans un LMM. Tout d’abord, nous modélisons l’association entre l’activité neuronale liée au sommeil et les stades du sommeil. Les principaux prédicteurs du LMM seront des variables indicatrices associées aux étapes du sommeil. Le paramètre LMM associé à chaque variable indicatrice capture l’activité neuronale moyenne liée au sommeil au cours d’une étape de sommeil particulière. L'estimation et le test des différences dans l'activité neuronale liée au sommeil entre les étapes du sommeil peuvent être réalisés en définissant des contrastes appropriés dans le LMM. Ensuite, pour modéliser les changements dans l'activité neuronale liés à la fragmentation du sommeil, nous limitons notre analyse aux données collectées avant et après les microéveils, et dans le LMM, nous utilisons une seule variable indicatrice qui marque la phase d'éveil. Le paramètre LMM associé à cette variable indicatrice capte ainsi l'évolution de l'activité neuronale associée aux réveils nocturnes.

Les LMM pour SA2 s'appuient sur les LMM de SA1 en incluant un effet principal pour DBS et son interaction avec les autres prédicteurs principaux. Par exemple, pour modéliser l'effet du DBS sur l'activité neuronale liée au sommeil à travers les étapes du sommeil, comme décrit ci-dessus, le LMM aura des variables indicatrices pour les étapes du sommeil, et nous incluons maintenant un effet principal pour le DBS et un terme d'interaction entre chacun. variable indicatrice avec DBS. Dans ce modèle, l'effet principal du DBS quantifie l'effet du DBS moyenné sur les phases de sommeil, et les termes d'interaction quantifient la différence entre hors-DBS et sur-DBS dans leurs associations entre l'activité neuronale et les phases de sommeil. Les termes d’interaction seront d’un intérêt primordial. Les autres LMM pour SA2 seront construits de la même manière.

Dans SA3, chaque résultat du sommeil (par exemple, fragmentation du sommeil, somnolence diurne excessive, PSQI, ESS) sera la variable dépendante dans un LMM. Les principaux prédicteurs seront les activations de la voie axonale, un effet principal du DBS et un terme d'interaction entre le DBS et les activations de la voie. Dans ce modèle, l'effet principal des activations de voie quantifie l'association entre l'activation de la voie et le résultat du sommeil en moyenne entre hors-DBS et sur-DBS, et le terme d'interaction quantifie la différence dans cette association entre hors-DBS et sur-DBS.