DBS e resultados do sono

Os distúrbios do sono-vigília são um fator importante associado à redução da qualidade de vida de indivíduos com doença de Parkinson (DP), um distúrbio neurológico progressivo que afeta milhões de pessoas nos EUA e no mundo. Este estudo examinará o sono de pessoas que estão recebendo terapia de estimulação cerebral profunda (DBS) para DP. DBS utiliza campos elétricos para alterar a atividade em algumas estruturas profundas do cérebro, para melhorar os sintomas motores (movimentos) da doença de Parkinson (DP). O sistema DBS inclui um fio (o fio) que penetra profundamente no cérebro para fornecer eletricidade e uma bateria (IPG) que controla a eletricidade fornecida pelo fio. Os pacientes que recebem este tratamento podem ter um eletrodo implantado em apenas um lado do cérebro (unilateral) ou em ambos os lados (bilateral).

Nesta proposta, iremos recrutar pessoas que possuem sistemas DBS com o eletrodo elétrico implantado no segmento interno do globo pálido (GPi) ou no núcleo subtalâmico (STN). O GPi e o STN são duas partes do cérebro comumente alvo da terapia DBS para tratar os sintomas da DP. O local de implantação do eletrodo (GPi ou STN) será decidido pela equipe clínica, conforme padrão de atendimento. A participação neste estudo não terá impacto na seleção do local (e, de fato, a seleção do local ocorrerá antes do recrutamento e inscrição neste estudo).

Existem dois estudos separados nesta proposta: um estudo de Objetivos 1 e 2 e um estudo de Objetivo 3.

Todos os participantes terão 21 anos ou mais. Todos os participantes nos Objectivos 1 e 2 podem potencialmente ser recrutados para o Objectivo 3, no entanto a inscrição no Objectivo 3 não depende da inscrição nos Objectivos 1 e 2.

Os participantes de ambos os estudos terão recebido uma ressonância magnética de 7 Tesla (como parte de seu tratamento clínico regular ou como parte de um estudo diferente, conduzido pelo Dr. Noam Harel), que é uma imagem muito detalhada do cérebro. Será solicitada permissão aos participantes para usar essas imagens como dados de pesquisa para esses estudos.

Todos os pacientes serão submetidos a exames UPDRS-III pré-cirúrgicos padrão, exames específicos do sono, incluindo o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI), Escala de Sonolência de Epworth (ESS) e Questionário de Transtorno de Comportamento do Sono REM (RBDSQ).

ESTUDO DOS OBJETIVOS 1 E 2

Para os objetivos 1 e 2, recrutaremos 24 pacientes que foram aprovados para cirurgia DBS GPi ou STN (12 em cada grupo). Os participantes devem ser aprovados para cirurgia DBS para tratar DP na Universidade de Minnesota.

A cirurgia DBS é feita em duas etapas: a primeira etapa da cirurgia é para implantar o(s) eletrodo(s) e a segunda etapa é a cirurgia para implantar o IPG e conectá-lo aos fios. Os pacientes que optarem por participar deste estudo terão dois procedimentos apenas de pesquisa realizados durante a cirurgia de implantação do eletrodo, que de outra forma será o tratamento padrão:

ï As tiras de registro (tiras ECoG) serão colocadas em dois pontos na superfície do cérebro, e sua localização será confirmada por fluoroscopia ï As extremidades das derivações DBS serão deixadas fora do corpo (“externalizadas”, sob um curativo estéril) para que possam ser conectados a equipamentos de gravação de pesquisa

Após a conclusão da cirurgia de implantação do eletrodo de primeiro estágio, os participantes receberão alta para a Unidade de Pesquisa Clínica da M Health (CRU), onde passarão 2 noites fazendo gravações de pesquisa antes de realizarem a cirurgia de implantação de IPG de segundo estágio.

No CRU, os participantes farão a programação clínica padrão de DBS. É quando um médico descobre as melhores configurações para seu sistema DBS. Os eletrodos de DBS que ficaram externalizados serão conectados a equipamentos que possam registrar o sinal e controlar a estimulação de DBS. Os participantes poderão tomar seus medicamentos regulares para DP durante o dia, mas serão solicitados a não tomar nenhum medicamento para DP após as 18h.

Alcançando a tarefa:

Os sinais do(s) eletrodo(s) e tiras implantados serão registrados enquanto o participante realiza uma tarefa simples de alcançar a tela sensível ao toque. Eles serão solicitados a estender a mão e tocar a tela com o braço no lado oposto do lado do cérebro no qual o eletrodo DBS está implantado.

Gravação e estadiamento do sono:

Em uma das noites no CRU, os participantes terão a estimulação DBS ligada e na outra noite a terão desligada. A ordem das noites ON vs OFF será escolhida ao acaso, mas também garantindo que o número de participantes seja dividido igualmente pelas duas ordens possíveis. Para a noite de estimulação ON, a estimulação DBS será ligada às 18h para que a estimulação tenha tempo de atingir seu efeito total.

A videopolissonografia (v-PSG) será coletada de acordo com os padrões da Academia Americana de Medicina do Sono (AASM) e incluirá EEG (gravação da superfície do couro cabeludo), medição do movimento dos olhos, medição da atividade em certos músculos. Isso será montado por um técnico qualificado, seguindo as orientações do neurologista do sono Dr. Michael Howell.

Remoção da tira ECoG:

Na manhã seguinte à segunda noite de coleta de dados do CRU, os participantes retornarão à sala cirúrgica para colocação do IPG, como seria feito mesmo se não estivessem neste estudo de pesquisa, e remoção das tiras ECoG que foram usadas para registros de pesquisa.

ESTUDO DO OBJETIVO 3

Para o objetivo 3, recrutaremos quarenta indivíduos que foram aprovados para cirurgia DBS bilateral STN ou GPi (20 em cada grupo) na UMN, ou que já receberam seu sistema bilateral STN ou GPi DBS implantado.

Avaliações de base do sono Os dados de base do sono serão coletados em pacientes após a implantação de DBS, mas antes de sua programação clínica inicial regular (que geralmente acontece 4-6 semanas após a cirurgia de DBS). Os participantes serão mandados para casa com um “relógio” de actigrafia que é usado no pulso e é comumente usado para avaliações do sono em nossa clínica do sono. Os participantes serão instruídos a usar o relógio nas duas semanas anteriores à sessão de programação inicial padrão.

Escalas de avaliação do sono As escalas de avaliação do sono serão coletadas como parte de sua visita de programação inicial padrão (normalmente 4-6 semanas após a cirurgia), que combinadas levam apenas 15-20 minutos para serem concluídas.

As escalas de avaliação do sono de acompanhamento serão coletadas nas visitas padrão de atendimento de 6 e 12 meses. Os participantes receberão relógios de actigrafia novamente, 3 semanas antes dessas consultas. Os participantes serão instruídos a usar novamente o relógio nas duas semanas anteriores à próxima visita à clínica e devolverão o relógio na consulta.

TAMANHO DA AMOSTRA

Análise de poder: A seguir, para cada objetivo, calcularemos o tamanho mínimo do efeito detectável com poder de 80% e taxa de erro Tipo I de 5% usando nosso tamanho de amostra proposto de N = 24 para SA1 e SA2 e N = 40 para SA3. Para SA1, usando um teste t pareado, o d de Cohen mínimo detectável para a diferença na atividade neural média relacionada ao sono e dois estágios do sono (por exemplo, vigília vs sono leve) é d = 0,60 desvios padrão; aqui, o “desvio padrão” descreve a variação na atividade neural relacionada ao sono entre os 24 indivíduos. Para comparação, nossos dados preliminares de n = 5 pacientes produziram um tamanho de efeito muito maior de d = 1,48 ao comparar a potência da banda beta durante os estágios de vigília versus sono NREM. Para SA2, utilizamos simulações de Monte Carlo para calcular o poder da interação entre DBS e o indicador para o estágio do sono, respeitando o design dentro do sujeito. Nas simulações, assumimos dois estágios do sono cuja diferença na atividade neural era d = 0,60 (ou seja, igual ao efeito mínimo detectável calculado para SA1). Usando essas especificações, calculamos um poder de 80,5% para detectar um efeito de interação com magnitude de ?2=0,29. Este número é a proporção da variação na atividade neural relacionada ao sono explicada pela interação entre DBS e estágio do sono. Por exemplo, um efeito de interação desta magnitude está presente quando a diferença na atividade neural, calculada pela vigília menos o sono leve, é d = 0,67 para off-DBS e d = 1,51 para on-DBS. Nossos dados preliminares comparando a potência beta no estágio de vigília, quando ligado e desligado, foram d = 1,93. Para SA3, a correlação mínima detectável entre o resultado do sono e a ativação de uma via é r=0,43.

ANÁLISE DE DADOS

A análise estatística de todos os dados clínicos e fisiológicos será feita sob a direção de M. Fiecas (Co-I), Divisão de Bioestatística.

Abordagem geral. Para todos os objetivos, modelos lineares mistos (LMMs) serão usados ​​para estimar associações entre medidas neurofisiológicas e resultados clínicos, e para estimar comparações médias nesses resultados entre os estágios do sono (vigília, sono leve, SWS, sono REM) e entre condições experimentais ( por exemplo, ON vs OFF DBS). Os LMMs usam efeitos aleatórios para contabilizar as medições repetidas dentro de um sujeito durante noites ou visitas, através de condições experimentais e através da topografia (por exemplo, dentro de STN/GPi). Os LMMs contêm a análise de variância de medidas repetidas (ANOVA) como um caso especial, mas têm maior flexibilidade de modelagem e podem lidar com dados ausentes caso eles surjam. Se um resultado não for normalmente distribuído, serão utilizados modelos lineares mistos generalizados (GLMMs). O método de máxima verossimilhança restrita (REML) será utilizado para estimar os parâmetros dos LMMs. Testes de razão de verossimilhança (LRTs) serão utilizados para testar hipóteses sobre os parâmetros do modelo, utilizando um nível de significância de ?=0,05.

Variáveis ​​biológicas. Todos os modelos incluirão efeitos fixos para variáveis ​​biológicas importantes na DP, como sexo e idade, determinados em consulta com o Dr. Fiecas (Co-I), para que possamos examinar se os efeitos primários diferem por sexo.

Controle de erros tipo I. Em todas as análises estatísticas, o procedimento False Discovery Rate será usado para ajustar os valores de p para testes múltiplos.

Avaliação do ajuste do modelo. Usaremos análises residuais para avaliar quão bem cada modelo se ajusta aos dados, calcularemos medidas objetivas, como o critério de informação de Akaike177, para comparar o ajuste do modelo entre modelos e usaremos a validação cruzada preditiva178 para avaliar a capacidade preditiva. Com base no diagnóstico residual, consideraremos possíveis transformações de dados ou outras formas funcionais (por exemplo, logarítmico) para melhorar o ajuste do modelo, a interpretabilidade e o poder preditivo.

Dados ausentes. Diferentes quantidades de dados neurofisiológicos podem ser coletadas de diferentes pessoas (por exemplo, diferentes quantidades de dados em estágios específicos do sono) e isso não é considerado falta. Dados neurofisiológicos ausentes poderiam surgir se uma condição experimental (por exemplo, DBS ON) fosse perdida. Usaremos Imputação Múltipla usando Equações Encadeadas (MICE)179 devido à sua flexibilidade em acomodar vários tipos de variáveis ​​(por exemplo, contínua, binária). Todos os participantes consentidos serão usados ​​nas análises.

No SA1, cada uma das medidas de atividade oscilatória, acoplamento e conectividade será a variável dependente em um LMM. Primeiro, modelamos a associação entre a atividade neural relacionada ao sono e os estágios do sono. Os preditores primários no LMM serão variáveis ​​indicadoras associadas aos estágios do sono. O parâmetro LMM associado a cada variável indicadora captura a atividade neural média relacionada ao sono dentro de um determinado estágio do sono. Estimar e testar diferenças na atividade neural relacionada ao sono entre os estágios do sono pode ser realizado através da criação de contrastes apropriados no LMM. Em seguida, para modelar as mudanças na atividade neural relacionadas à fragmentação do sono, restringimos nossa análise aos dados coletados antes e depois dos microdespertares, e no LMM usamos apenas uma variável indicadora que marca o estágio de vigília. O parâmetro LMM associado a esta variável indicadora captura assim a mudança na atividade neural associada aos despertares noturnos.

Os LMMs para SA2 baseiam-se nos LMMs de SA1, incluindo um efeito principal para DBS e sua interação com os outros preditores primários. Por exemplo, para modelar o efeito do DBS na atividade neural relacionada ao sono ao longo dos estágios do sono, conforme descrito acima, o LMM terá variáveis ​​indicadoras para os estágios do sono, e agora incluímos um efeito principal para o DBS e um termo de interação entre cada um. variável indicadora com DBS. Neste modelo, o efeito principal do DBS quantifica o efeito médio do DBS ao longo dos estágios do sono, e os termos de interação quantificam a diferença entre off-DBS e on-DBS em suas associações entre a atividade neural e os estágios do sono. Os termos de interação serão de interesse primário. Os outros LMMs para SA2 serão construídos de forma semelhante.

No SA3, cada resultado do sono (por exemplo, fragmentação do sono, sonolência diurna excessiva, PSQI, ESS) será a variável dependente em um LMM. Os preditores primários serão as ativações da via axonal, um efeito principal para DBS, e um termo de interação entre DBS e as ativações da via. Neste modelo, o efeito principal para as ativações da via quantifica a associação entre a ativação da via e o resultado do sono calculado entre off-DBS e on-DBS, e o termo de interação quantifica a diferença nesta associação entre off-DBS e on-DBS.