DBS 및 수면 결과

수면-각성 장애는 미국 및 전세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 진행성 신경 장애인 파킨슨병(PD) 환자의 삶의 질 저하와 관련된 주요 요인입니다. 이 연구에서는 PD에 대한 심부뇌자극(DBS) 치료를 받고 있는 사람들의 수면을 조사할 것입니다. DBS는 전기장을 사용하여 뇌 속 몇몇 구조의 활동을 변경하여 파킨슨병(PD)의 운동(운동) 증상을 개선합니다. DBS 시스템에는 뇌 깊숙히 들어가 전기를 전달하는 전선(리드)과 리드에서 전달되는 전기를 제어하는 ​​배터리 팩(IPG)이 포함됩니다. 이 치료를 받는 환자는 뇌의 한쪽(단측) 또는 양쪽(양측)에 납을 이식할 수 있습니다.

이번 제안에서는 담창구(GPi) 내부 부분이나 시상하핵(STN)에 전기 리드가 이식된 DBS 시스템을 보유한 사람들을 모집할 것입니다. GPi와 STN은 PD 증상을 치료하기 위해 DBS 치료에서 일반적으로 표적이 되는 뇌의 두 부분입니다. 납 이식 부위(GPi 또는 STN)는 표준 치료와 마찬가지로 임상 팀에서 결정합니다. 본 연구에 참여하는 것은 부지 선택에 아무런 영향을 미치지 않습니다(그리고 실제로 부지 선택은 본 연구에 모집 및 등록하기 전에 이루어집니다).

이 제안에는 목표 1 및 2 연구와 목표 3 연구라는 두 가지 별도의 연구가 있습니다.

모든 참가자는 21세 이상입니다. 목표 1 및 2의 모든 참가자는 잠재적으로 목표 3에 모집될 수 있지만 목표 3 등록은 목표 1 및 2 등록에 따라 달라지지 않습니다.

두 연구의 참가자는 뇌의 매우 상세한 이미지인 7 Tesla MRI 스캔(정규 임상 치료의 일부로 또는 Noam Harel 박사가 운영하는 다른 연구의 일부로)을 받게 됩니다. 참가자는 이러한 이미지를 연구를 위한 연구 데이터로 사용하기 위해 허가를 받아야 합니다.

모든 환자는 표준 치료 수술 전 UPDRS-III 검사, 피츠버그 수면 질 지수(PSQI), 엡워스 졸음 척도(ESS), REM 수면 행동 장애 설문지(RBDSQ)를 포함한 수면 관련 검사를 받게 됩니다.

목표 1 & 2 연구

목표 1과 2의 경우 GPi 또는 STN(각 그룹당 12명) DBS 수술이 승인된 환자 24명을 모집합니다. 참가자는 미네소타 대학에서 PD를 치료하기 위한 DBS 수술 승인을 받아야 합니다.

DBS 수술은 두 단계로 이루어집니다. 첫 번째 단계 수술은 리드를 이식하는 것이고, 두 번째 단계 수술은 IPG를 이식하고 와이어에 연결하는 것입니다. 이 연구에 참여하기로 선택한 환자는 납 이식 수술 중에 두 가지 연구 전용 절차를 수행하게 되며, 그렇지 않은 경우 이는 표준 치료가 됩니다.

ï 기록 스트립(ECoG 스트립)을 뇌 표면의 두 지점에 배치하고 형광 투시를 사용하여 위치를 확인합니다. ï DBS 리드의 끝을 신체 외부에 둡니다(“외부화”, 멸균 붕대 아래) 연구용 녹음 장비에 연결될 수 있도록

1단계 납 이식 수술이 완료된 후 참가자는 M Health 임상 연구실(CRU)로 퇴원하여 2단계 IPG 이식 수술을 받기 전에 2박 동안 연구 기록을 작성하게 됩니다.

CRU에서 참가자는 표준 임상 DBS 프로그래밍을 수행하게 됩니다. 이때 임상의는 DBS 시스템에 가장 적합한 설정을 파악합니다. 외부로 남겨진 DBS 리드는 신호를 기록하고 DBS 자극을 제어할 수 있는 장비에 연결됩니다. 참가자는 낮 시간 동안 일반 PD 약을 복용할 수 있지만 오후 6시 이후에는 PD 약을 복용하지 않도록 요청됩니다.

작업 도달:

참가자가 간단한 터치스크린 도달 작업을 수행하는 동안 이식된 리드 및 스트립의 신호가 기록됩니다. DBS 리드가 이식된 뇌의 반대쪽 팔로 손을 뻗어 화면을 터치하라는 요청을 받게 됩니다.

수면 기록 및 준비:

CRU의 어느 날 밤에는 참가자는 DBS 자극을 켜고 다른 밤에는 끄게 됩니다. ON 대 OFF 숙박의 순서는 우연히 선택되지만 참가자 수가 가능한 두 가지 주문에 균등하게 분배되도록 해야 합니다. ON 자극 밤의 경우 DBS 자극은 오후 6시에 켜져 자극이 최대 효과를 발휘할 시간을 가질 수 있습니다.

비디오 수면다원검사(v-PSG)는 미국수면의학회(AASM) 표준에 따라 수집되며 EEG(두피 표면 기록), 안구 운동 측정, 특정 근육 활동 측정을 포함합니다. 이는 수면 신경과 전문의 Michael Howell 박사의 지시에 따라 자격을 갖춘 기술자가 설정합니다.

ECoG 스트립 제거:

CRU 데이터 수집 두 번째 밤 다음 날 아침, 참가자는 이 연구에 참여하지 않았더라도 IPG를 배치하고 연구 기록에 사용된 ECoG 스트립을 제거하기 위해 수술실로 돌아갑니다.

목표 3 연구

목표 3의 경우, UMN에서 양측 STN 또는 GPi(각 그룹당 20명) DBS 수술이 승인되었거나 이미 양측 STN 또는 GPi DBS 시스템 이식을 받은 40명의 피험자를 모집할 것입니다.

기본 수면 평가 기본 수면 데이터는 DBS 이식 후 정기적인 임상 초기 프로그래밍(보통 DBS 수술 후 4~6주에 발생) 이전에 환자에서 수집됩니다. 참가자는 손목에 착용하고 수면 클리닉에서 수면 평가에 일반적으로 사용되는 액티그래피 "시계"를 집으로 보내게 됩니다. 참가자는 표준 치료 초기 프로그래밍 세션 전 2주 동안 시계를 착용하라는 지시를 받습니다.

수면 평가 척도 수면 평가 척도는 표준 치료 초기 프로그래밍 방문(일반적으로 수술 후 4~6주)의 일부로 수집되며, 완료하는 데 15~20분 밖에 걸리지 않습니다.

후속 수면 등급 척도는 표준 치료 6개월 및 12개월 방문 시 수집됩니다. 참가자에게는 약속 3주 전에 액티그래피 시계가 다시 발송됩니다. 참가자는 다가오는 진료소 방문 전 2주 동안 시계를 다시 착용하라는 지시를 받고 약속 시간에 시계를 반납합니다.

표본의 크기

검정력 분석: 다음에서는 각 목표에 대해 제안된 표본 크기(SA1 및 SA2의 경우 N=24, SA3의 경우 N=40)를 사용하여 80% 검정력 및 5%의 제1종 오류율에서 최소 감지 가능한 효과 크기를 계산합니다. SA1의 경우 대응 t-검정을 사용하여 평균 수면 관련 신경 활동과 두 가지 수면 단계(예: 각성 대 얕은 수면)의 차이에 대해 감지할 수 있는 최소 Cohenís d는 d=0.60 표준 편차입니다. 여기서 "표준 편차"는 24명의 피험자 사이의 수면 관련 신경 활동의 변화를 나타냅니다. 비교를 위해, n=5 환자의 예비 데이터는 각성 상태와 NREM 수면 단계 중 베타 밴드 전력을 비교할 때 d=1.48이라는 훨씬 더 큰 효과 크기를 산출했습니다. SA2의 경우 몬테 카를로 시뮬레이션을 사용하여 대상 내 설계를 존중하면서 DBS와 수면 단계 표시기 간의 상호 작용에 대한 전력을 계산했습니다. 시뮬레이션에서 우리는 신경 활동의 차이가 d=0.60(즉, SA1에 대해 계산된 최소 감지 가능 효과와 동일)인 두 개의 수면 단계를 가정했습니다. 이러한 사양을 사용하여 τ2=0.29 크기의 상호 작용 효과를 탐지하기 위한 80.5% 검정력을 계산했습니다. 이 숫자는 DBS와 수면 단계 간의 상호 작용으로 설명되는 수면 관련 신경 활동의 변화 비율입니다. 예를 들어, 각성 - 얕은 수면으로 계산된 신경 활동의 차이가 off-DBS의 경우 d=0.67이고 on-DBS의 경우 d=1.51일 때 이 크기의 상호 작용 효과가 나타납니다. on-DBS 대 off-DBS일 때 wake sleep 단계에서 베타 전력을 비교한 예비 데이터는 d=1.93이었습니다. SA3의 경우, 수면 결과와 경로 활성화 사이에서 감지 가능한 최소 상관관계는 r=0.43입니다.

데이터 분석

모든 임상 및 생리학적 데이터의 통계 분석은 생물통계학과 M. Fiecas(Co-I)의 지시에 따라 수행됩니다.

일반적인 접근. 모든 목표에 대해 선형 혼합 모델(LMM)을 사용하여 신경 생리학적 측정과 임상 결과 사이의 연관성을 추정하고 수면 단계(기상, 얕은 수면, SWS, REM 수면) 및 실험 조건 전반에 걸쳐 이러한 결과의 평균 비교를 추정합니다( 예를 들어 ON 대 OFF DBS). LMM은 밤이나 방문, 실험 조건 및 지형(예: STN/GPi 내)에 걸쳐 피험자 내에서 반복되는 측정을 설명하기 위해 무작위 효과를 사용합니다. LMM에는 특별한 경우로 반복 측정 분산 분석(ANOVA)이 포함되어 있지만 모델링 유연성이 더 뛰어나고 누락된 데이터가 발생할 경우 이를 처리할 수 있습니다. 결과가 정규 분포를 따르지 않으면 일반화 선형 혼합 모델(GLMM)이 대신 사용됩니다. REML(Restricted Maximum Likelihood) 방법을 사용하여 LMM의 매개변수를 추정합니다. 우도비 테스트(LRT)는 유의 수준 ?=0.05를 사용하여 모델 매개변수에 대한 가설을 테스트하는 데 사용됩니다.

생물학적 변수. 모든 모델에는 Fiecas 박사(Co-I)와의 협의를 통해 결정된 성별, 연령 등 PD에 중요한 생물학적 변수에 대한 고정 효과가 포함되어 일차 효과가 성별에 따라 다른지 여부를 조사할 수 있습니다.

유형 I 오류 제어. 모든 통계 분석에서는 잘못된 발견률 절차를 사용하여 여러 테스트에 대한 p-값을 조정합니다.

모델 적합성 평가. 우리는 잔차 분석을 사용하여 각 모델이 데이터에 얼마나 잘 맞는지 평가하고, Akaike 정보 기준177과 같은 객관적 측정값을 계산하여 모델 간 모델 적합성을 비교하고, 예측 교차 검증178을 사용하여 예측 기능을 평가합니다. 잔여 진단을 기반으로 잠재적인 데이터 변환이나 기타 기능적 형태(예: 대수) 모델 적합성, 해석 가능성 및 예측력을 향상시킵니다.

데이터가 누락되었습니다. 다양한 사람으로부터 다양한 양의 신경생리학적 데이터가 수집될 수 있으며(예: 특정 수면 단계에서 다양한 양의 데이터) 이는 누락으로 간주되지 않습니다. 실험 조건(예: DBS ON)이 누락된 경우 신경생리학적 데이터 누락이 발생할 수 있습니다. 여러 변수 유형(예: 연속형, 이진형)을 수용할 수 있는 유연성 때문에 MICE(연쇄 방정식을 사용한 다중 대치)179를 사용할 것입니다. 동의한 모든 참가자가 분석에 사용됩니다.

SA1에서는 각각의 진동 활동, 결합 및 연결 측정이 LMM의 종속 변수가 됩니다. 먼저, 수면 관련 신경 활동과 수면 단계 사이의 연관성을 모델링합니다. LMM의 주요 예측 변수는 수면 단계와 관련된 표시 변수입니다. 각 표시 변수와 연관된 LMM 매개변수는 특정 수면 단계 내 평균 수면 관련 신경 활동을 포착합니다. LMM에서 적절한 대비를 설정하면 수면 단계 간 수면 관련 신경 활동의 차이를 추정하고 테스트할 수 있습니다. 다음으로, 수면 단편화와 관련된 신경 활동의 변화를 모델링하기 위해 분석을 미세 각성 전후에 수집된 데이터로 제한하고 LMM에서는 각성 단계를 표시하는 하나의 표시 변수만 사용합니다. 따라서 이 표시 변수와 관련된 LMM 매개변수는 야간 각성과 관련된 신경 활동의 변화를 포착합니다.

SA2용 LMM은 DBS에 대한 주 효과 및 다른 기본 예측 변수와의 상호 작용을 포함하여 SA1의 LMM을 기반으로 합니다. 예를 들어, 위에서 설명한 대로 수면 단계 전반에 걸쳐 수면 관련 신경 활동에 대한 DBS의 효과를 모델링하기 위해 LMM은 수면 단계에 대한 표시 변수를 가지며 이제 DBS에 대한 주 효과와 각 간의 상호 작용 항을 포함합니다. DBS를 사용한 표시 변수. 이 모델에서 DBS의 주 효과는 수면 단계에 걸쳐 평균화된 DBS의 효과를 정량화하고, 상호 작용 항은 신경 활동과 수면 단계 간의 연관성에서 off-DBS와 on-DBS 간의 차이를 정량화합니다. 상호작용 조건이 주요 관심사가 될 것입니다. SA2의 다른 LMM도 유사하게 구성됩니다.

SA3에서는 각 수면 결과(예: 수면 단편화, 과도한 주간 졸음, PSQI, ESS)가 LMM의 종속 변수가 됩니다. 주요 예측변수는 축삭 경로 활성화, DBS의 주요 효과, DBS와 경로 활성화 간의 상호작용 항입니다. 이 모델에서 경로 활성화에 대한 주 효과는 경로 활성화와 off-DBS 및 on-DBS에 걸쳐 평균화된 수면 결과 사이의 연관성을 정량화하고, 상호 작용 항은 off-DBS와 on-DBS 간의 이러한 연관성 차이를 정량화합니다.