DBS i wyniki snu

Zaburzenia snu i czuwania są głównym czynnikiem związanym z obniżoną jakością życia osób cierpiących na chorobę Parkinsona (PD), postępujące zaburzenie neurologiczne dotykające miliony ludzi w USA i na całym świecie. W tym badaniu zbadany zostanie sen osób poddawanych terapii głębokiej stymulacji mózgu (DBS) z powodu choroby Parkinsona. DBS wykorzystuje pola elektryczne do zmiany aktywności kilku struktur głęboko w mózgu, aby złagodzić objawy motoryczne (ruchowe) choroby Parkinsona (PD). System DBS składa się z przewodu (przewodu), który wchodzi głęboko w mózg i dostarcza energię elektryczną, oraz zestawu akumulatorów (IPG), który kontroluje energię elektryczną dostarczaną przez przewód. Pacjentom otrzymującym to leczenie elektrodę można wszczepić tylko po jednej stronie mózgu (jednostronnie) lub po obu stronach (obustronnie).

W tej propozycji będziemy rekrutować osoby posiadające systemy DBS z elektrodą wszczepioną w wewnętrznym odcinku gałki bladej (GPi) lub jądrze podwzgórzowym (STN). GPi i STN to dwie części mózgu, które są powszechnie stosowane w terapii DBS w celu leczenia objawów choroby Parkinsona. Miejsce wszczepienia elektrody (GPi lub STN) zostanie wybrane przez zespół kliniczny, zgodnie ze standardem opieki. Udział w tym badaniu nie będzie miał wpływu na wybór ośrodka (w rzeczywistości wybór ośrodka nastąpi przed rekrutacją i włączeniem do tego badania).

Propozycja obejmuje dwa oddzielne badania: badanie dotyczące celów 1 i 2 oraz badanie dotyczące celu 3.

Wszyscy uczestnicy będą mieli ukończone 21 lat. Wszyscy uczestnicy Celów 1 i 2 mogą potencjalnie zostać zrekrutowani do Celu 3, jednakże rejestracja do Celu 3 nie jest uzależniona od zapisania się do Celów 1 i 2.

Uczestnicy obu badań otrzymają skan MRI o energii 7 Tesli (w ramach regularnego leczenia klinicznego lub w ramach innego badania prowadzonego przez dr Noama Harela), który daje bardzo szczegółowy obraz mózgu. Uczestnicy zostaną poproszeni o zgodę na wykorzystanie tych zdjęć jako danych badawczych do tych badań.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani standardowym badaniom przedoperacyjnym UPDRS-III, badaniom dotyczącym snu, w tym indeksowi jakości snu Pittsburgh (PSQI), skali senności Epworth (ESS) i kwestionariuszowi zaburzeń zachowania podczas snu REM (RBDSQ).

CELE 1 i 2 BADANIA

Do celów 1 i 2 zrekrutujemy 24 pacjentów, którzy zostali zatwierdzeni do operacji DBS GPi lub STN (12 w każdej grupie). Uczestnicy muszą uzyskać zgodę na operację DBS w leczeniu choroby Parkinsona na Uniwersytecie w Minnesocie.

Operacja DBS przebiega w dwóch etapach: pierwszy etap polega na wszczepieniu elektrody, a drugi etap polega na wszczepieniu IPG i podłączeniu go do przewodów. Pacjenci, którzy zdecydują się wziąć udział w tym badaniu, podczas operacji wszczepienia elektrody zostaną poddane dwóm zabiegom wyłącznie badawczym, które w przeciwnym razie będą stanowić standard opieki:

ï Paski rejestrujące (paski ECoG) zostaną umieszczone w dwóch miejscach na powierzchni mózgu, a ich lokalizacja zostanie potwierdzona fluoroskopią. ï Końce przewodów DBS zostaną pozostawione na zewnątrz ciała („zewnętrznie”, pod sterylnym bandażem). aby można było je podłączyć do badawczego sprzętu rejestrującego

Po zakończeniu pierwszego etapu operacji wszczepienia elektrody uczestnicy zostaną wypisani do Jednostki Badań Klinicznych M Health (CRU), gdzie spędzą 2 noce przed wykonaniem nagrań badań przed wykonaniem drugiego etapu operacji wszczepienia IPG.

W CRU uczestnicy będą mieli wykonane standardowe, kliniczne programowanie DBS. W tym momencie lekarz ustala najlepsze ustawienia dla swojego systemu DBS. Elektrody DBS pozostawione na zewnątrz zostaną podłączone do sprzętu, który może rejestrować sygnał i sterować stymulacją DBS. Uczestnicy będą mogli przyjmować swoje zwykłe leki na PD w ciągu dnia, ale zostaną poproszeni o nieprzyjmowanie żadnych leków na PD po godzinie 18:00.

Dotarcie do zadania:

Sygnały z wszczepionych elektrod i pasków zostaną zarejestrowane, podczas gdy uczestnik będzie wykonywał proste zadanie sięgania po ekran dotykowy. Zostaną poproszeni o wyciągnięcie ręki i dotknięcie ekranu ramieniem po przeciwnej stronie mózgu, w którą wszczepiona jest elektroda DBS.

Rejestrowanie i ocena snu:

Na jedną noc w CRU uczestnicy będą mieli włączoną stymulację DBS, a na drugą – wyłączoną. Kolejność nocy ON i OFF zostanie wybrana losowo, ale przy jednoczesnym zapewnieniu równego podziału liczby uczestników na dwie możliwe kolejności. W przypadku nocy stymulacyjnej ON stymulacja DBS zostanie włączona o godzinie 18:00, aby stymulacja miała czas na osiągnięcie pełnego efektu.

Wideo-polisomnografia (v-PSG) będzie pobierana zgodnie ze standardami Amerykańskiej Akademii Medycyny Snu (AASM) i będzie obejmować EEG (zapis z powierzchni skóry głowy), pomiar ruchu gałek ocznych, pomiar aktywności niektórych mięśni. Zostanie to ustawione przez wykwalifikowanego technika, zgodnie ze wskazówkami neurologa snu, dr Michaela Howella.

Usuwanie paska ECoG:

Następnego ranka po drugiej nocy gromadzenia danych CRU uczestnicy powrócą na blok chirurgiczny w celu założenia IPG, tak jak miałoby to miejsce nawet w przypadku, gdyby nie byli obecni w tym badaniu badawczym, oraz usunięcia pasków ECoG używanych do nagrań badawczych.

CEL 3 NAUKA

Do Celu 3 zrekrutujemy czterdziestu pacjentów, którzy zostali zatwierdzeni do obustronnej operacji STN lub GPi (20 w każdej grupie) DBS w UMN lub którym wszczepiono już obustronny system STN lub GPi DBS.

Wyjściowa ocena snu Wyjściowe dane dotyczące snu będą zbierane u pacjentów po wszczepieniu DBS, ale przed ich regularnym, wstępnym programowaniem klinicznym (co zwykle ma miejsce 4–6 tygodni po operacji DBS). Uczestnicy zostaną odesłani do domu z „zegarkiem” aktygraficznym noszonym na nadgarstku i powszechnie używanym w naszej klinice do oceny snu. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby nosić zegarek przez dwa tygodnie przed wstępną sesją programowania w ramach standardowej opieki.

Skale oceny snu Skale oceny snu zostaną zebrane w ramach wstępnej wizyty programowej standardowej opieki (zwykle 4–6 tygodni po operacji), której wypełnienie zajmuje łącznie tylko 15–20 minut.

Dalsze skale oceny snu będą zbierane podczas wizyt w ramach standardowej opieki po 6 i 12 miesiącach. Uczestnikom ponownie zostaną przesłane zegarki aktograficzne na 3 tygodnie przed tymi wizytami. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby ponownie nosić zegarek na dwa tygodnie przed zbliżającą się wizytą w klinice i zwrócić zegarek podczas wizyty

WIELKOŚĆ PRÓBKI

Analiza mocy: Poniżej dla każdego celu obliczymy minimalną wykrywalną wielkość efektu przy mocy 80% i poziomie błędu typu I wynoszącym 5%, stosując proponowaną wielkość próby N=24 dla SA1 i SA2 oraz N=40 dla SA3. Dla SA1, przy użyciu testu t dla par, minimalna wykrywalna wartość d Cohena dla różnicy w średniej aktywności neuronowej związanej ze snem i dwóch fazach snu (np. czuwanie vs lekki sen) wynosi d=0,60 odchylenia standardowego; tutaj „odchylenie standardowe” opisuje różnicę w aktywności neuronowej związanej ze snem pomiędzy 24 osobami. Dla porównania, nasze wstępne dane od n=5 pacjentów dały znacznie większy efekt d=1,48 przy porównywaniu mocy pasma beta w fazach czuwania i snu NREM. W przypadku SA2 wykorzystaliśmy symulacje Monte Carlo do obliczenia mocy interakcji między DBS a wskaźnikiem fazy snu, przestrzegając projektu wewnątrzobiektowego. W symulacjach założyliśmy dwie fazy snu, których różnica w aktywności neuronowej wyniosła d=0,60 (tj. tyle samo, co minimalny wykrywalny efekt obliczony dla SA1). Korzystając z tych specyfikacji, obliczyliśmy moc 80,5% potrzebną do wykrycia efektu interakcji o wielkości ?2=0,29. Liczba ta to proporcja zmienności aktywności neuronalnej związanej ze snem, wyjaśniona interakcją między DBS a fazą snu. Na przykład efekt interakcji o tej wielkości występuje, gdy różnica w aktywności neuronowej, obliczona jako czuwanie minus lekki sen, wynosi d=0,67 dla wyłączonego DBS i d=1,51 dla włączonego DBS. Nasze wstępne dane porównujące moc beta w fazie uśpienia przy włączonym DBS i wyłączonym DBS wyniosły d=1,93. W przypadku SA3 minimalna wykrywalna korelacja między efektem snu a aktywacją szlaku wynosi r = 0,43.

ANALIZA DANYCH

Analiza statystyczna wszystkich danych klinicznych i fizjologicznych zostanie przeprowadzona pod kierunkiem M. Fiecas (Co-I), Oddział Biostatystyki.

Ogólne podejście. Do wszystkich celów zastosowane zostaną liniowe modele mieszane (LMM) do oszacowania powiązań między pomiarami neurofizjologicznymi a wynikami klinicznymi oraz do oszacowania średnich porównań tych wyników na różnych etapach snu (czuwanie, sen płytki, SWS, sen REM) i w różnych warunkach eksperymentalnych ( np. WŁ. vs WYŁ. DBS). LMM wykorzystują efekty losowe, aby uwzględnić powtarzające się pomiary u pacjenta podczas nocy lub podczas wizyt, w różnych warunkach eksperymentalnych i w całej topografii (np. W obrębie STN/GPi). LMM obejmują analizę wariancji powtarzanych pomiarów (ANOVA) jako przypadek szczególny, ale charakteryzują się większą elastycznością modelowania i mogą poradzić sobie z brakującymi danymi, jeśli się pojawią. Jeśli wynik nie ma rozkładu normalnego, zamiast tego zostaną użyte uogólnione liniowe modele mieszane (GLMM). Do oszacowania parametrów LMM zostanie zastosowana metoda ograniczonej największej wiarygodności (REML). Do testowania hipotez dotyczących parametrów modelu zostaną wykorzystane testy współczynnika wiarygodności (LRT) przy poziomie istotności Δ=0,05.

Zmienne biologiczne. Wszystkie modele będą uwzględniać efekty stałe dla zmiennych biologicznych ważnych w chorobie Parkinsona, takich jak płeć i wiek, określone w porozumieniu z dr Fiecasem (Co-I), abyśmy mogli sprawdzić, czy efekty pierwotne różnią się w zależności od płci.

Kontrola błędów typu I. We wszystkich analizach statystycznych stosowana będzie procedura współczynnika fałszywych odkryć w celu dostosowania wartości p dla testów wielokrotnych.

Ocena dopasowania modelu. Wykorzystamy analizy resztowe, aby ocenić, jak dobrze każdy model pasuje do danych, obliczyć obiektywne miary, takie jak kryterium informacyjne Akaike177, aby porównać dopasowanie modelu pomiędzy modelami i zastosować predykcyjną walidację krzyżową178 w celu oceny zdolności predykcyjnej. Na podstawie diagnostyki resztkowej rozważymy potencjalne przekształcenia danych lub inne formy funkcjonalne (np. logarytmiczne), aby poprawić dopasowanie modelu, jego interpretowalność i moc predykcyjną.

Brakujące dane. Od różnych osób można zebrać różną ilość danych neurofizjologicznych (np. różną ilość danych w określonych fazach snu), co nie jest uznawane za brak danych. Brakujące dane neurofizjologiczne mogą powstać w przypadku pominięcia warunku eksperymentalnego (np. DBS ON). Będziemy używać wielokrotnej imputacji przy użyciu równań łańcuchowych (MICE)179 ze względu na jej elastyczność w uwzględnianiu wielu typów zmiennych (np. ciągłych, binarnych). Wszyscy uczestnicy, którzy wyrazili zgodę, zostaną wykorzystani w analizach.

W SA1 każda miara aktywności oscylacyjnej, sprzężenia i łączności będzie zmienną zależną w LMM. Najpierw modelujemy związek między aktywnością neuronową związaną ze snem a fazami snu. Podstawowymi predyktorami w LMM będą zmienne wskaźnikowe związane z fazami snu. Parametr LMM powiązany z każdą zmienną wskaźnikową rejestruje średnią aktywność neuronalną związaną ze snem w określonej fazie snu. Oszacowanie i testowanie różnic w aktywności neuronowej związanej ze snem pomiędzy fazami snu można przeprowadzić poprzez ustawienie odpowiednich kontrastów w LMM. Następnie, aby modelować zmiany aktywności neuronalnej związane z fragmentacją snu, ograniczamy naszą analizę do danych zebranych przed i po mikropobudzeniu, a w LMM używamy tylko jednej zmiennej wskaźnikowej oznaczającej fazę czuwania. Parametr LMM powiązany z tą zmienną wskaźnikową oddaje zatem zmianę w aktywności neuronowej związaną z nocnymi przebudzeniami.

LMM dla SA2 opierają się na LMM z SA1 poprzez uwzględnienie efektu głównego dla DBS i jego interakcji z innymi głównymi predyktorami. Na przykład, aby modelować wpływ DBS na aktywność neuronową związaną ze snem na poszczególnych etapach snu, jak opisano powyżej, LMM będzie zawierał zmienne wskaźnikowe dla etapów snu, a teraz uwzględnimy główny efekt DBS i składnik interakcji między każdym zmienna wskaźnikowa z DBS. W tym modelu główny efekt DBS określa ilościowo wpływ DBS uśredniony dla etapów snu, a warunki interakcji określają ilościowo różnicę między wyłączonym i włączonym DBS w ich powiązaniach między aktywnością neuronową a etapami snu. Warunki interakcji będą najważniejsze. Pozostałe LMM dla SA2 będą zbudowane podobnie.

W SA3 każdy wynik snu (np. fragmentacja snu, nadmierna senność w ciągu dnia, PSQI, ESS) będzie zmienną zależną w LMM. Głównymi predyktorami będą aktywacje szlaku aksonalnego, główny efekt DBS oraz termin interakcji pomiędzy DBS a aktywacjami szlaku. W tym modelu główny efekt aktywacji szlaku określa ilościowo związek między aktywacją szlaku a wynikiem snu uśredniony dla wyników wyłączonych i włączonych DBS, a termin interakcji określa ilościowo różnicę w tym powiązaniu między wyłączonym i włączonym DBS.