DBS und Schlafergebnisse

Schlaf-Wach-Störungen sind ein wesentlicher Faktor im Zusammenhang mit einer verminderten Lebensqualität von Menschen mit Parkinson-Krankheit (PD), einer fortschreitenden neurologischen Erkrankung, von der Millionen Menschen in den USA und weltweit betroffen sind. In dieser Studie wird der Schlaf von Menschen untersucht, die eine Tiefenhirnstimulationstherapie (DBS) gegen Parkinson erhalten. DBS nutzt elektrische Felder, um die Aktivität einiger Strukturen tief im Gehirn zu verändern und so die motorischen (Bewegungs-)Symptome der Parkinson-Krankheit (PD) zu verbessern. Das DBS-System umfasst einen Draht (die Leitung), der tief in das Gehirn eindringt, um Strom zu liefern, und einen Batteriesatz (IPG), der die von der Leitung gelieferte Elektrizität steuert. Bei Patienten, die diese Behandlung erhalten, kann eine Elektrode nur auf einer Seite ihres Gehirns (unilateral) oder auf beiden Seiten (bilateral) implantiert werden.

In diesem Vorschlag werden wir Personen rekrutieren, die DBS-Systeme haben, bei denen die elektrische Leitung im inneren Segment des Globus pallidus (GPi) oder im Nucleus subthalamicus (STN) implantiert ist. GPi und STN sind zwei Teile des Gehirns, die bei der DBS-Therapie häufig zur Behandlung von Parkinson-Symptomen eingesetzt werden. Der Ort der Elektrodenimplantation (GPi oder STN) wird vom klinischen Team festgelegt, ebenso wie die Standardbehandlung. Die Teilnahme an dieser Studie hat keinen Einfluss auf die Standortauswahl (und tatsächlich findet die Standortauswahl vor der Rekrutierung und Einschreibung in diese Studie statt).

In diesem Vorschlag gibt es zwei separate Studien: eine Studie zu Ziel 1 und 2 und eine Studie zu Ziel 3.

Alle Teilnehmer sind 21 Jahre oder älter. Alle Teilnehmer an den Zielen 1 und 2 können möglicherweise für Ziel 3 rekrutiert werden, die Einschreibung in Ziel 3 ist jedoch nicht von der Einschreibung in den Zielen 1 und 2 abhängig.

Die Teilnehmer beider Studien haben einen 7-Tesla-MRT-Scan erhalten (entweder im Rahmen ihrer regulären klinischen Behandlung oder im Rahmen einer anderen von Dr. Noam Harel durchgeführten Studie), bei dem es sich um ein sehr detailliertes Bild des Gehirns handelt. Die Teilnehmer werden um ihre Erlaubnis gebeten, diese Bilder als Forschungsdaten für diese Studien zu verwenden.

Alle Patienten werden vor der Operation standardmäßigen UPDRS-III-Untersuchungen sowie schlafspezifischen Untersuchungen unterzogen, einschließlich des Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), der Epworth Sleepiness Scale (ESS) und des Fragebogens zu REM-Schlafverhaltensstörungen (RBDSQ).

ZIELE 1 & 2 STUDIE

Für die Ziele 1 und 2 werden wir 24 Patienten rekrutieren, die für eine GPi- oder STN-Operation (12 in jeder Gruppe) einer DBS-Operation zugelassen wurden. Teilnehmer müssen für eine DBS-Operation zur Behandlung der Parkinson-Krankheit an der University of Minnesota zugelassen sein.

Die DBS-Operation wird in zwei Schritten durchgeführt: Im ersten Schritt werden die Elektroden implantiert, im zweiten Schritt wird der IPG implantiert und mit den Drähten verbunden. Bei Patienten, die sich für die Teilnahme an dieser Studie entscheiden, werden während ihrer Elektrodenimplantationsoperation zwei reine Forschungsverfahren durchgeführt, die ansonsten zur Standardversorgung gehören:

ï Aufzeichnungsstreifen (EKoG-Streifen) werden an zwei Stellen auf der Oberfläche des Gehirns platziert und ihre Position wird mittels Durchleuchtung bestätigt. ï Die Enden der DBS-Elektroden werden außerhalb des Körpers belassen (externalisiert, unter einem sterilen Verband). damit sie an Forschungsaufzeichnungsgeräte angeschlossen werden können

Nachdem die erste Phase der Elektrodenimplantation abgeschlossen ist, werden die Teilnehmer in die M Health Clinical Research Unit (CRU) entlassen, wo sie zwei Nächte lang Forschungsaufzeichnungen durchführen lassen, bevor sie sich ihrer zweiten Phase der IPG-Implantation unterziehen.

In der CRU erhalten die Teilnehmer eine standardmäßige klinische DBS-Programmierung. Dabei ermittelt ein Arzt die besten Einstellungen für sein DBS-System. Die externalisierten DBS-Elektroden werden an Geräte angeschlossen, die das Signal aufzeichnen und die DBS-Stimulation steuern können. Die Teilnehmer können tagsüber ihre regulären Parkinson-Medikamente einnehmen, werden jedoch gebeten, nach 18:00 Uhr keine Parkinson-Medikamente mehr einzunehmen.

Aufgabe erreichen:

Die Signale der implantierten Leitung(en) und Streifen werden aufgezeichnet, während der Teilnehmer eine einfache Touchscreen-Erreichungsaufgabe ausführt. Sie werden gebeten, den Bildschirm mit dem Arm auf der gegenüberliegenden Seite des Gehirns auszustrecken und zu berühren, in dem die DBS-Elektrode implantiert ist.

Schlafaufzeichnung und -inszenierung:

An einem der Abende in der CRU wird die DBS-Stimulation der Teilnehmer eingeschaltet und am anderen Abend wird sie ausgeschaltet. Die Reihenfolge der ON- und OFF-Nächte wird zufällig ausgewählt, es wird jedoch auch darauf geachtet, dass die Anzahl der Teilnehmer gleichmäßig auf die beiden möglichen Reihenfolgen aufgeteilt wird. In der ON-Stimulationsnacht wird die DBS-Stimulation um 18:00 Uhr eingeschaltet, damit die Stimulation Zeit hat, ihre volle Wirkung zu entfalten.

Die Videopolysomnographie (v-PSG) wird gemäß den Standards der American Academy of Sleep Medicine (AASM) durchgeführt und umfasst EEG (Aufzeichnung von der Oberfläche der Kopfhaut), Messung der Augenbewegung und Messung der Aktivität in bestimmten Muskeln. Dies wird von einem qualifizierten Techniker gemäß den Anweisungen des Schlafneurologen Dr. Michael Howell eingerichtet.

Entfernung des EKG-Streifens:

Am Morgen nach der zweiten Nacht der CRU-Datenerfassung kehren die Teilnehmer in den Operationssaal zurück, um den IPG zu platzieren, wie es auch dann der Fall wäre, wenn sie nicht an dieser Forschungsstudie wären, und um die ECoG-Streifen zu entfernen, die für Forschungsaufzeichnungen verwendet wurden.

ZIEL-3-STUDIE

Für Ziel 3 werden wir vierzig Probanden rekrutieren, die für eine bilaterale STN- oder GPi-DBS-Operation (20 in jeder Gruppe) an der UMN zugelassen wurden oder denen bereits ein bilaterales STN- oder GPi-DBS-System implantiert wurde.

Baseline-Schlafbewertungen Baseline-Schlafdaten werden bei Patienten nach der DBS-Implantation, aber vor ihrer regulären, klinischen Erstprogrammierung (die normalerweise 4–6 Wochen nach der DBS-Operation erfolgt) erfasst. Die Teilnehmer werden mit einer Aktigraphie-„Uhr“ nach Hause geschickt, die am Handgelenk getragen wird und in unserer Schlafklinik häufig für Schlafuntersuchungen verwendet wird. Die Teilnehmer werden angewiesen, die Uhr zwei Wochen vor ihrer ersten Standardprogrammierungssitzung zu tragen.

Schlafbewertungsskalen Die Schlafbewertungsskalen werden im Rahmen ihres ersten Besuchs zur Standardprogrammierung (normalerweise 4–6 Wochen nach der Operation) erfasst, der insgesamt nur 15–20 Minuten in Anspruch nimmt.

Follow-up-Schlafbewertungsskalen werden bei ihren Standardbesuchen nach 6 und 12 Monaten erhoben. Den Teilnehmern werden 3 Wochen vor diesen Terminen erneut Aktigraphieuhren zugesandt. Die Teilnehmer werden angewiesen, die Uhr zwei Wochen vor ihrem bevorstehenden Klinikbesuch erneut zu tragen und die Uhr bei ihrem Termin zurückzugeben

PROBENGRÖSSE

Leistungsanalyse: Im Folgenden berechnen wir für jedes Ziel die minimal erkennbare Effektgröße bei 80 % Leistung und einer Typ-I-Fehlerrate von 5 % unter Verwendung unserer vorgeschlagenen Stichprobengröße von N=24 für SA1 und SA2 und N=40 für SA3. Für SA1 beträgt unter Verwendung eines gepaarten t-Tests der minimal nachweisbare Cohenís d für den Unterschied in der mittleren schlafbezogenen neuronalen Aktivität und zwei Schlafstadien (z. B. Wachzustand vs. Leichtschlaf) d=0,60 Standardabweichungen; Hier beschreibt „Standardabweichung“ die Variation in der schlafbezogenen neuronalen Aktivität zwischen den 24 Probanden. Zum Vergleich: Unsere vorläufigen Daten von n = 5 Patienten ergaben eine viel größere Effektgröße von d = 1,48, wenn wir die Betabandleistung im Wachzustand mit der NREM-Schlafphase verglichen. Für SA2 haben wir Monte-Carlo-Simulationen verwendet, um die Stärke der Interaktion zwischen DBS und dem Indikator für die Schlafphase zu berechnen und dabei das subjektinterne Design zu berücksichtigen. In den Simulationen gingen wir von zwei Schlafstadien aus, deren Unterschied in der neuronalen Aktivität d=0,60 betrug (d. h. derselbe wie der für SA1 berechnete minimale nachweisbare Effekt). Anhand dieser Spezifikationen haben wir eine Leistung von 80,5 % berechnet, um einen Interaktionseffekt mit einer Stärke von ?2=0,29 zu erkennen. Diese Zahl ist der Anteil der Variation in der schlafbezogenen neuronalen Aktivität, der durch die Interaktion zwischen DBS und Schlafstadium erklärt wird. Ein Interaktionseffekt dieser Größenordnung liegt beispielsweise vor, wenn der Unterschied in der neuronalen Aktivität, berechnet aus Wachheit minus leichtem Schlaf, d=0,67 für Off-DBS und d=1,51 für On-DBS beträgt. Unsere vorläufigen Daten zum Vergleich der Beta-Leistung im Wach-Schlaf-Stadium mit DBS und ohne DBS betrugen d=1,93. Für SA3 beträgt die minimal erkennbare Korrelation zwischen einem Schlafergebnis und einer Signalwegaktivierung r=0,43.

DATENANALYSE

Die statistische Analyse aller klinischen und physiologischen Daten erfolgt unter der Leitung von M. Fiecas (Co-I), Abteilung für Biostatistik.

Allgemeiner Ansatz. Für alle Ziele werden lineare gemischte Modelle (LMMs) verwendet, um Zusammenhänge zwischen neurophysiologischen Messungen und klinischen Ergebnissen abzuschätzen und mittlere Vergleiche dieser Ergebnisse über Schlafstadien (Wachschlaf, Leichtschlaf, SWS, REM-Schlaf) und über experimentelle Bedingungen hinweg abzuschätzen ( z. B. ON vs. OFF DBS). LMMs nutzen zufällige Effekte, um die wiederholten Messungen innerhalb eines Probanden über Nächte oder Besuche hinweg, über experimentelle Bedingungen und über die Topographie hinweg (z. B. innerhalb von STN/GPi) zu berücksichtigen. LMMs enthalten als Sonderfall die Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA), verfügen jedoch über eine größere Modellierungsflexibilität und können fehlende Daten verarbeiten, falls diese auftreten. Wenn ein Ergebnis nicht normalverteilt ist, werden stattdessen verallgemeinerte lineare gemischte Modelle (GLMMs) verwendet. Zur Schätzung der Parameter der LMMs wird die Methode der eingeschränkten maximalen Wahrscheinlichkeit (REML) verwendet. Likelihood-Ratio-Tests (LRTs) werden verwendet, um Hypothesen über Modellparameter zu testen, wobei ein Signifikanzniveau von ?=0,05 verwendet wird.

Biologische Variablen. Alle Modelle umfassen feste Effekte für biologische Variablen, die für die Parkinson-Krankheit wichtig sind, wie Geschlecht und Alter, die in Absprache mit Dr. Fiecas (Co-I) ermittelt werden, damit wir untersuchen können, ob sich die primären Effekte je nach Geschlecht unterscheiden.

Fehlerkontrolle vom Typ I. Bei allen statistischen Analysen wird das Verfahren „False Discovery Rate“ verwendet, um die p-Werte für mehrere Tests anzupassen.

Beurteilung der Modellanpassung. Wir werden Residuenanalysen verwenden, um zu beurteilen, wie gut jedes Modell zu den Daten passt, objektive Maße wie das Akaike-Informationskriterium177 berechnen, um die Modellanpassung zwischen Modellen zu vergleichen, und prädiktive Kreuzvalidierung178 verwenden, um die Vorhersagefähigkeit zu bewerten. Basierend auf der Restdiagnostik berücksichtigen wir mögliche Datentransformationen oder andere Funktionsformen (z. B. logarithmisch), um die Modellanpassung, Interpretierbarkeit und Vorhersagekraft zu verbessern.

Fehlende Daten. Es können unterschiedliche Mengen neurophysiologischer Daten von verschiedenen Personen erfasst werden (z. B. unterschiedliche Datenmengen in bestimmten Schlafstadien), und dies wird nicht als Fehlen betrachtet. Fehlende neurophysiologische Daten könnten entstehen, wenn eine experimentelle Bedingung (z. B. THS EIN) übersehen wurde. Wir werden Multiple Imputation using Chained Equations (MICE)179 verwenden, da es flexibel ist, mehrere Variablentypen (z. B. kontinuierlich, binär) zu berücksichtigen. Alle eingewilligten Teilnehmer werden in Analysen verwendet.

In SA1 wird jedes der Oszillationsaktivitäts-, Kopplungs- und Konnektivitätsmaße die abhängige Variable in einem LMM sein. Zunächst modellieren wir den Zusammenhang zwischen der schlafbezogenen neuronalen Aktivität und den Schlafstadien. Die primären Prädiktoren im LMM sind Indikatorvariablen, die mit den Schlafstadien verknüpft sind. Der mit jeder Indikatorvariablen verknüpfte LMM-Parameter erfasst die mittlere schlafbezogene neuronale Aktivität innerhalb einer bestimmten Schlafphase. Das Abschätzen und Testen von Unterschieden in der schlafbezogenen neuronalen Aktivität zwischen Schlafstadien kann durch die Einrichtung geeigneter Kontraste im LMM erreicht werden. Um die Veränderungen der neuronalen Aktivität im Zusammenhang mit der Schlaffragmentierung zu modellieren, beschränken wir unsere Analyse auf Daten, die vor und nach Mikroerregungen gesammelt wurden, und verwenden im LMM nur eine Indikatorvariable, die das Wachstadium markiert. Der dieser Indikatorvariable zugeordnete LMM-Parameter erfasst somit die Veränderung der neuronalen Aktivität, die mit dem nächtlichen Erwachen einhergeht.

Die LMMs für SA2 bauen auf den LMMs von SA1 auf, indem sie einen Haupteffekt für DBS und seine Interaktion mit den anderen primären Prädiktoren einbeziehen. Um beispielsweise die Auswirkung von DBS auf die schlafbezogene neuronale Aktivität über Schlafstadien hinweg zu modellieren, wie oben beschrieben, verfügt das LMM über Indikatorvariablen für die Schlafstadien, und wir schließen jetzt einen Haupteffekt für DBS und einen Interaktionsterm zwischen den einzelnen ein Indikatorvariable mit DBS. In diesem Modell quantifiziert der Haupteffekt von DBS den über die Schlafstadien gemittelten Effekt von DBS, und die Interaktionsterme quantifizieren den Unterschied zwischen Off-DBS und On-DBS in ihren Zusammenhängen zwischen der neuronalen Aktivität und den Schlafstadien. Die Interaktionsterme werden von vorrangigem Interesse sein. Die anderen LMMs für SA2 werden ähnlich aufgebaut sein.

In SA3 ist jedes Schlafergebnis (z. B. Schlaffragmentierung, übermäßige Tagesschläfrigkeit, PSQI, ESS) die abhängige Variable in einem LMM. Die primären Prädiktoren werden die Aktivierungen des axonalen Signalwegs sein, ein Haupteffekt für DBS, und ein Interaktionsterm zwischen DBS und den Signalwegaktivierungen. In diesem Modell quantifiziert der Haupteffekt für die Signalwegaktivierungen den Zusammenhang zwischen der Signalwegaktivierung und dem Schlafergebnis, gemittelt über Off-DBS und On-DBS, und der Interaktionsterm quantifiziert den Unterschied in diesem Zusammenhang zwischen Off-DBS und On-DBS.