DBS en slaapresultaten

Slaap-waakstoornissen zijn een belangrijke factor die verband houdt met een verminderde levenskwaliteit van mensen met de ziekte van Parkinson (PD), een progressieve neurologische aandoening die miljoenen mensen in de VS en wereldwijd treft. Deze studie zal de slaap onderzoeken van mensen die Deep Brain Stimulation (DBS) therapie voor Parkinson krijgen. DBS maakt gebruik van elektrische velden om de activiteit in een aantal structuren diep in de hersenen te veranderen, om de motorische (bewegings)symptomen van de ziekte van Parkinson (PD) te verbeteren. Het DBS-systeem omvat een draad (de leiding) die diep in de hersenen gaat om elektriciteit te leveren en een batterijpakket (IPG) dat de elektriciteit regelt die door de leiding wordt geleverd. Bij patiënten die deze behandeling krijgen, kan een lead worden geïmplanteerd aan slechts één kant van hun hersenen (unilateraal) of aan beide kanten (bilateraal).

In dit voorstel zullen we mensen rekruteren die DBS-systemen hebben waarbij de elektrische leiding is geïmplanteerd in het interne segment van de globus pallidus (GPi) of de subthalamische kern (STN). De GPi en STN zijn twee delen van de hersenen die vaak het doelwit zijn van DBS-therapie om Parkinson-symptomen te behandelen. De plaats van leadimplantatie (GPi of STN) wordt bepaald door hun klinische team, net als bij de standaardzorg. Deelname aan dit onderzoek zal geen invloed hebben op de locatieselectie (en in feite zal de locatieselectie plaatsvinden vóór de werving en inschrijving voor dit onderzoek).

Dit voorstel bevat twee afzonderlijke onderzoeken: een Doelstelling 1 & 2-studie en een Doelstelling 3-studie.

Alle deelnemers zijn 21 jaar of ouder. Alle deelnemers aan Doelstelling 1 & 2 kunnen mogelijk worden gerekruteerd voor Doelstelling 3, maar inschrijving voor Doelstelling 3 is niet afhankelijk van inschrijving voor Doelstelling 1 & 2.

Deelnemers aan beide onderzoeken hebben een MRI-scan van 7 Tesla ontvangen (hetzij als onderdeel van hun reguliere klinische behandeling, hetzij als onderdeel van een ander onderzoek, uitgevoerd door Dr. Noam Harel), wat een zeer gedetailleerd beeld van de hersenen is. Aan de deelnemers wordt toestemming gevraagd om deze beelden te gebruiken als onderzoeksgegevens voor deze onderzoeken.

Alle patiënten zullen vóór de operatie standaard UPDRS-III-onderzoeken ondergaan, evenals slaapspecifieke onderzoeken, waaronder de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Epworth Sleepiness Scale (ESS) en REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire (RBDSQ).

DOEL 1 & 2 STUDIE

Voor Doelstellingen 1 en 2 zullen we 24 patiënten rekruteren die zijn goedgekeurd voor GPi- of STN-DBS-chirurgie (12 in elke groep). Deelnemers moeten worden goedgekeurd voor een DBS-operatie om PD te behandelen aan de Universiteit van Minnesota.

DBS-chirurgie wordt in twee fasen uitgevoerd: bij de eerste fase van de operatie worden de lead(s) geïmplanteerd, en bij de tweede fase wordt de IPG geïmplanteerd en op de draden aangesloten. Bij patiënten die ervoor kiezen om aan dit onderzoek deel te nemen, zullen tijdens hun hoofdimplantatieoperatie twee onderzoeksprocedures worden uitgevoerd, die anders tot de standaardzorg behoren:

ï Registratiestrips (ECoG-strips) worden op twee plekken op het hersenoppervlak geplaatst en hun locatie wordt bevestigd met behulp van fluoroscopie ï De uiteinden van de DBS-leads worden buiten het lichaam gelaten ('geëxternaliseerd', onder een steriel verband) zodat ze kunnen worden aangesloten op onderzoeksopnameapparatuur

Nadat de implantatieoperatie van de eerste fase van de lead is voltooid, worden de deelnemers ontslagen naar de M Health Clinical Research Unit (CRU), waar ze twee nachten zullen doorbrengen met onderzoeksopnames voordat ze hun tweede fase van de IPG-implantatieoperatie ondergaan.

In de CRU zullen de deelnemers standaard, klinische DBS-programmering uitvoeren. Dit is het moment waarop een arts de beste instellingen voor zijn DBS-systeem bepaalt. De DBS-leads die extern zijn gelaten, worden aangesloten op apparatuur die het signaal kan opnemen en de DBS-stimulatie kan regelen. Deelnemers kunnen overdag hun reguliere PD-medicijnen innemen, maar er wordt gevraagd om na 18.00 uur geen PD-medicijnen meer te nemen.

Taak bereiken:

De signalen van de geïmplanteerde lead(s) en strips worden geregistreerd terwijl de deelnemer een eenvoudige touchscreentaak uitvoert. Er wordt hen gevraagd om het scherm aan te raken met de arm aan de andere kant van de kant van de hersenen waarin de DBS-lead is geïmplanteerd.

Slaapregistratie en enscenering:

Op een van de avonden in de CRU wordt de DBS-stimulatie van de deelnemers ingeschakeld, en de andere avond wordt deze uitgeschakeld. De volgorde van de ON vs OFF-avonden wordt willekeurig gekozen, maar er wordt ook voor gezorgd dat het aantal deelnemers gelijkmatig over de twee mogelijke bestellingen wordt verdeeld. Voor de ON-stimulatieavond wordt de DBS-stimulatie om 18.00 uur ingeschakeld, zodat de stimulatie de tijd krijgt om volledig tot zijn recht te komen.

Video-polysomnografie (v-PSG) zal worden verzameld volgens de normen van de American Academy of Sleep Medicine (AASM) en omvat EEG (opname vanaf het oppervlak van de hoofdhuid), meting van oogbewegingen en meting van activiteit in bepaalde spieren. Dit zal worden opgezet door een gekwalificeerde technicus, volgens de aanwijzingen van slaapneuroloog Dr. Michael Howell.

ECoG-strip verwijderen:

De ochtend na de tweede nacht van de CRU-gegevensverzameling keren de deelnemers terug naar de operatiekamer voor plaatsing van de IPG, zoals ook zou worden gedaan als ze niet aan dit onderzoek deelnamen, en verwijdering van de ECoG-strips die werden gebruikt voor onderzoeksopnamen.

DOEL 3 STUDIE

Voor Doel 3 zullen we veertig proefpersonen rekruteren die zijn goedgekeurd voor bilaterale STN- of GPi-DBS-chirurgie (20 in elke groep) bij UMN, of bij wie hun bilaterale STN- of GPi DBS-systeem al is geïmplanteerd.

Beoordeling van de basisslaap De basisslaapgegevens worden verzameld bij patiënten na DBS-implantatie, maar voorafgaand aan hun reguliere, klinische initiële programmering (wat gewoonlijk 4-6 weken na de DBS-operatie gebeurt). Deelnemers worden naar huis gestuurd met een actigrafie “horloge” dat om de pols wordt gedragen en dat vaak wordt gebruikt voor slaapbeoordelingen in onze slaapkliniek. Deelnemers krijgen de instructie om het horloge te dragen gedurende de twee weken voorafgaand aan hun initiële programmeersessie met standaardzorg.

Slaapbeoordelingsschalen De slaapbeoordelingsschalen worden verzameld als onderdeel van het initiële programmabezoek voor de standaardzorg (doorgaans 4-6 weken na de operatie), wat samen slechts 15-20 minuten in beslag neemt.

Follow-up Slaapbeoordelingsschalen worden verzameld tijdens hun standaardzorgbezoeken van 6 en 12 maanden. Deelnemers krijgen 3 weken voorafgaand aan deze afspraken opnieuw actigrafiehorloges toegestuurd. Deelnemers krijgen de instructie om het horloge gedurende de twee weken voorafgaand aan hun aanstaande kliniekbezoek opnieuw te dragen, en zullen het horloge bij hun afspraak teruggeven

MONSTERGROOTTE

Poweranalyse: In het volgende zullen we voor elk doel de minimaal detecteerbare effectgrootte berekenen bij een power van 80% en een Type I-foutpercentage van 5% met behulp van onze voorgestelde steekproefomvang van N=24 voor SA1 en SA2 en N=40 voor SA3. Voor SA1 is, met behulp van een gepaarde t-test, de minimaal detecteerbare Cohenís d voor het verschil in de gemiddelde slaapgerelateerde neurale activiteit en twee slaapstadia (bijvoorbeeld wakker versus lichte slaap) d = 0,60 standaardafwijkingen; hier beschrijft “standaarddeviatie” de variatie in de slaapgerelateerde neurale activiteit tussen de 24 proefpersonen. Ter vergelijking: onze voorlopige gegevens van n=5 patiënten leverden een veel grotere effectgrootte op van d=1,48 bij het vergelijken van het vermogen van de bètaband tijdens de waakfase versus de NREM-slaapfase. Voor SA2 hebben we Monte Carlo-simulaties gebruikt om de kracht van de interactie tussen DBS en de indicator voor de slaapfase te berekenen, terwijl we het ontwerp binnen de proefpersoon respecteerden. In de simulaties zijn we uitgegaan van twee slaapfasen waarvan het verschil in neurale activiteit d=0,60 was (d.w.z. hetzelfde als het minimaal detecteerbare effect berekend voor SA1). Met behulp van deze specificaties hebben we een vermogen van 80,5% berekend om een ​​interactie-effect met een magnitude van ?2=0,29 te detecteren. Dit getal is het aandeel van de variatie in de slaapgerelateerde neurale activiteit, verklaard door de interactie tussen DBS en het slaapstadium. Een interactie-effect van deze omvang is bijvoorbeeld aanwezig wanneer het verschil in neurale activiteit, berekend door waken minus lichte slaap, d=0,67 is voor off-DBS en d=1,51 voor on-DBS. Onze voorlopige gegevens ter vergelijking van het bètavermogen in de waakslaapfase wanneer on-DBS vs. off-DBS waren d=1,93. Voor SA3 is de minimaal detecteerbare correlatie tussen een slaapresultaat en een padactivatie r=0,43.

GEGEVENSANALYSE

Statistische analyse van alle klinische en fysiologische gegevens zal worden uitgevoerd onder leiding van M. Fiecas (Co-I), Afdeling Biostatistiek.

Algemene benadering. Voor alle doeleinden zullen lineaire gemengde modellen (LMM's) worden gebruikt om de associaties tussen neurofysiologische metingen en klinische uitkomsten te schatten, en om gemiddelde vergelijkingen in deze uitkomsten over slaapstadia (waak, lichte slaap, SWS, REM-slaap) en over experimentele omstandigheden te schatten. bijvoorbeeld AAN versus UIT DBS). LMM's gebruiken willekeurige effecten om rekening te houden met de herhaalde metingen binnen een onderwerp over nachten of bezoeken, over experimentele omstandigheden en over de topografie heen (bijvoorbeeld binnen STN/GPi). LMM's bevatten de herhaalde variantieanalyse (ANOVA) als speciaal geval, maar hebben een grotere modelflexibiliteit en kunnen ontbrekende gegevens verwerken als deze zich voordoen. Als een uitkomst niet normaal verdeeld is, zullen in plaats daarvan gegeneraliseerde lineaire gemengde modellen (GLMM's) worden gebruikt. De methode van beperkte maximale waarschijnlijkheid (REML) zal worden gebruikt om de parameters van de LMM's te schatten. Likelihood ratio tests (LRTs) zullen worden gebruikt om hypothesen over modelparameters te testen, waarbij een significantieniveau van ?=0,05 wordt gebruikt.

Biologische variabelen. Alle modellen zullen vaste effecten bevatten voor biologische variabelen die belangrijk zijn bij de ziekte van Parkinson, zoals geslacht en leeftijd, bepaald in overleg met Dr. Fiecas (Co-I), zodat we kunnen onderzoeken of de primaire effecten per geslacht verschillen.

Type I-foutcontrole. In alle statistische analyses zal de False Discovery Rate-procedure worden gebruikt om de p-waarden voor meervoudige tests aan te passen.

Beoordeling van de pasvorm van het model. We zullen restanalyses gebruiken om te beoordelen hoe goed elk model bij de gegevens past, objectieve metingen zoals het Akaike-informatiecriterium177 berekenen om de modelfit tussen modellen te vergelijken en voorspellende kruisvalidatie178 gebruiken om het voorspellende vermogen te beoordelen. Op basis van restdiagnostiek zullen we potentiële datatransformaties of andere functionele vormen (bijv. logaritmisch) om de pasvorm, interpreteerbaarheid en voorspellende kracht van het model te verbeteren.

Ontbrekende gegevens. Er kunnen verschillende hoeveelheden neurofysiologische gegevens van verschillende mensen worden verzameld (bijvoorbeeld een verschillende hoeveelheid gegevens in specifieke slaapfasen) en dit wordt niet als ontbrekend beschouwd. Er kunnen ontbrekende neurofysiologische gegevens ontstaan ​​als een experimentele conditie (bijvoorbeeld DBS ON) wordt gemist. We zullen Multiple Imputation gebruiken met behulp van Chained Equations (MICE)179 vanwege de flexibiliteit bij het accommoderen van meerdere typen variabelen (bijvoorbeeld continu, binair). Alle goedgekeurde deelnemers zullen worden gebruikt in analyses.

In SA1 zal elk van de metingen van oscillerende activiteit, koppeling en connectiviteit de afhankelijke variabele zijn in een LMM. Eerst modelleren we de associatie tussen de slaapgerelateerde neurale activiteit en de slaapfasen. De primaire voorspellers in het LMM zullen indicatorvariabelen zijn die verband houden met de slaapfasen. De LMM-parameter die aan elke indicatorvariabele is gekoppeld, legt de gemiddelde slaapgerelateerde neurale activiteit binnen een bepaald slaapstadium vast. Het schatten en testen van verschillen in de slaapgerelateerde neurale activiteit tussen slaapstadia kan worden bereikt door geschikte contrasten in het LMM in te stellen. Om vervolgens de veranderingen in neurale activiteit gerelateerd aan slaapfragmentatie te modelleren, beperken we onze analyse tot gegevens verzameld vóór en na micro-arousals, en in het LMM gebruiken we slechts één indicatorvariabele die de waakfase markeert. De LMM-parameter die bij deze indicatorvariabele hoort, legt dus de verandering vast in de neurale activiteit die gepaard gaat met nachtelijk ontwaken.

De LMM's voor SA2 bouwen voort op de LMM's van SA1 door een hoofdeffect voor DBS en de interactie ervan met de andere primaire voorspellers op te nemen. Om bijvoorbeeld het effect van DBS op de slaapgerelateerde neurale activiteit in verschillende slaapfasen te modelleren, zoals hierboven beschreven, zal het LMM indicatorvariabelen voor de slaapfasen hebben. We nemen nu een hoofdeffect voor DBS op en een interactieterm tussen elke fase. indicatorvariabele met DBS. In dit model kwantificeert het hoofdeffect van DBS het gemiddelde effect van DBS over de slaapfasen, en kwantificeren de interactietermen het verschil tussen off-DBS en on-DBS in hun associaties tussen de neurale activiteit en de slaapfasen. De interactievoorwaarden zullen van primair belang zijn. De andere LMM's voor SA2 zullen op dezelfde manier worden gebouwd.

In SA3 zal elk slaapresultaat (bijvoorbeeld slaapfragmentatie, overmatige slaperigheid overdag, PSQI, ESS) de afhankelijke variabele zijn in een LMM. De primaire voorspellers zullen de activeringen van de axonale route zijn, een hoofdeffect voor DBS, en een interactieterm tussen DBS en de activeringen van de route. In dit model kwantificeert het belangrijkste effect voor de activaties van het pad de associatie tussen activatie van het pad en het slaapresultaat gemiddeld over off-DBS en on-DBS, en de interactieterm kwantificeert het verschil in deze associatie tussen off-DBS en on-DBS.