DBS og søvnresultater

Søvn-vågenforstyrrelser er en væsentlig faktor forbundet med nedsat livskvalitet for personer med Parkinsons sygdom (PD), en progressiv neurologisk lidelse, der påvirker millioner af mennesker i USA og på verdensplan. Denne undersøgelse vil undersøge søvnen hos personer, der modtager Deep Brain Stimulation (DBS) terapi for PD. DBS bruger elektriske felter til at ændre aktiviteten i nogle få strukturer dybt inde i hjernen for at forbedre motoriske (bevægelses-) symptomer på Parkinsons sygdom (PD). DBS-systemet inkluderer en ledning (ledningen), der går dybt i hjernen for at levere elektricitet og en batteripakke (IPG), der styrer den elektricitet, der leveres af ledningen. Patienter, der modtager denne behandling, kan få implanteret en ledning på kun den ene side af hjernen (ensidig) eller begge sider (bilateral).

I dette forslag vil vi rekruttere personer, der har DBS-systemer med den elektriske ledning implanteret i det indre segment af globus pallidus (GPi) eller subthalamuskernen (STN). GPi og STN er to dele af hjernen, der almindeligvis er målrettet i DBS-terapi til behandling af PD-symptomer. Stedet for blyimplantation (GPi eller STN) vil blive besluttet af deres kliniske team, ligesom standard-of-care. Deltagelse i denne undersøgelse vil ikke have nogen indflydelse på valg af sted (og faktisk vil valg af sted finde sted før rekruttering og tilmelding til denne undersøgelse).

Der er to separate undersøgelser i dette forslag: en mål 1 & 2 undersøgelse og en mål 3 undersøgelse.

Alle deltagere vil være 21 år eller ældre. Alle deltagere i Mål 1 & 2 kan potentielt blive rekrutteret til Mål 3, dog er tilmelding til Mål 3 ikke betinget af tilmelding til Mål 1 & 2.

Deltagerne i begge undersøgelser vil have modtaget en 7 Tesla MR-scanning (enten som en del af deres almindelige kliniske behandling, eller som en del af en anden undersøgelse, drevet af Dr. Noam Harel), som er et meget detaljeret billede af hjernen. Deltagerne vil blive bedt om deres tilladelse til at bruge disse billeder som forskningsdata til disse undersøgelser.

Alle patienter vil gennemgå standard-of-care UPDRS-III undersøgelser før kirurgi, søvnspecifikke undersøgelser, herunder Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Epworth Sleepiness Scale (ESS) og REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire (RBDSQ).

MÅL 1 & 2 STUDIE

Til mål 1 og 2 vil vi rekruttere 24 patienter, der er godkendt til GPi eller STN (12 i hver gruppe) DBS-kirurgi. Deltagerne skal være godkendt til DBS-kirurgi til behandling af PD ved University of Minnesota.

DBS-kirurgi udføres i to trin: første trins kirurgi er at implantere ledningen(e), og anden trins kirurgi er at implantere IPG'en og forbinde den til ledningerne. Patienter, der vælger at deltage i denne undersøgelse, vil få udført to procedurer, der kun er til forskning, under deres ledende implantationskirurgi, som ellers vil være standardbehandling:

ï Optagestrimler (ECoG-strips) vil blive placeret to steder på hjernens overflade, og deres placering vil blive bekræftet ved hjælp af fluoroskopi ï Enderne af DBS-ledningerne efterlades uden for kroppen ("eksternaliseret", under en steril bandage) så de kan kobles til forskningsoptageudstyr

Efter første fase af blyimplantationskirurgien er afsluttet, vil deltagerne blive udskrevet til M Health Clinical Research Unit (CRU), hvor de vil tilbringe 2 nætter med at få lavet forskningsoptagelser, før de får deres anden fase IPG-implantationsoperation.

I CRU'en vil deltagerne få udført standard, klinisk DBS-programmering. Det er, når en kliniker finder ud af de bedste indstillinger for deres DBS-system. De DBS-ledninger, der blev efterladt eksternaliseret, vil blive tilsluttet udstyr, der kan optage signalet og kontrollere DBS-stimulering. Deltagerne vil være i stand til at tage deres almindelige PD-medicin i dagtimerne, men vil blive bedt om ikke at tage nogen PD-medicin efter kl.

Opnåelsesopgave:

Signalerne fra den/de implanterede ledning(er) og strimler vil blive optaget, mens deltageren udfører en simpel touchscreen-opgave. De vil blive bedt om at række ud og røre ved skærmen med armen på den modsatte side af den side af hjernen, hvori DBS-ledningen er implanteret.

Søvnoptagelse og iscenesættelse:

For en af ​​nætterne i CRU'en vil deltagerne have deres DBS-stimulering slået TIL, og den anden nat vil de have den slået FRA. Rækkefølgen af ​​ON vs OFF nætterne vil blive valgt tilfældigt, men også sørge for, at antallet af deltagere er fordelt ligeligt over de to mulige ordrer. Til ON-stimuleringsaftenen vil DBS-stimuleringen blive tændt kl. 18.00, så stimulationen kan nå at arbejde op til sin fulde effekt.

Video-polysomnografi (v-PSG) vil blive indsamlet i henhold til American Academy of Sleep Medicine (AASM) standarder og omfatter EEG (optagelse fra overfladen af ​​hovedbunden), måling af øjenbevægelser, måling af aktivitet i visse muskler. Dette vil blive sat op af en kvalificeret tekniker, efter anvisningerne fra søvnneurolog Dr. Michael Howell.

Fjernelse af ECoG-strimmel:

Morgenen efter den anden nat med CRU-dataindsamling vil deltagerne vende tilbage til den kirurgiske suite for placering af IPG'en, som det ville blive gjort, selvom de ikke var med i denne forskningsundersøgelse, og fjernelse af ECoG-strimlerne, der blev brugt til forskningsoptagelser.

MÅL 3 STUDIE

Til mål 3 vil vi rekruttere fyrre forsøgspersoner, som er blevet godkendt til bilateral STN eller GPi (20 i hver gruppe) DBS-kirurgi på UMN, eller som allerede har fået deres bilaterale STN eller GPi DBS-system implanteret.

Baseline søvnvurderinger Baseline søvndata vil blive indsamlet hos patienter efter DBS-implantation, men før deres almindelige, kliniske indledende programmering (hvilket normalt sker 4-6 uger efter DBS-operation). Deltagerne vil blive sendt hjem med et aktigrafi "ur", som bæres på håndleddet, og som almindeligvis bruges til søvnvurderinger i vores søvnklinik. Deltagerne vil blive instrueret i at bære uret i de to uger forud for deres standard-of-care indledende programmeringssession.

Søvnvurderingsskalaer Søvnvurderingsskalaer vil blive indsamlet som en del af deres standard-of-care indledende programmeringsbesøg (typisk 4-6 uger efter operationen), som tilsammen kun tager 15-20 minutter at gennemføre.

Opfølgningssøvnvurderingsskalaer vil blive indsamlet ved deres standardbehandling 6 og 12 måneders besøg. Deltagerne vil få tilsendt aktigrafi-ure igen 3 uger før disse aftaler. Deltagerne vil blive instrueret i igen at bære uret i de to uger forud for deres kommende klinikbesøg og vil returnere uret ved deres aftale

PRØVE STØRRELSE

Effektanalyse: I det følgende vil vi for hvert mål beregne den mindste detekterbare effektstørrelse ved 80 % effekt og Type I fejlrate på 5 % ved hjælp af vores foreslåede stikprøvestørrelse på N=24 for SA1 og SA2 og N=40 for SA3. For SA1, ved brug af en parret t-test, er den mindste påviselige Cohenís d for forskellen i den gennemsnitlige søvnrelaterede neurale aktivitet og to søvnstadier (f.eks. vågen vs let søvn) d=0,60 standardafvigelser; her beskriver "standardafvigelse" variationen i den søvnrelaterede neurale aktivitet mellem de 24 forsøgspersoner. Til sammenligning gav vores foreløbige data fra n=5 patienter en meget større effektstørrelse på d=1,48 ved sammenligning af beta-båndstyrke under vågne versus NREM-søvnstadier. Til SA2 brugte vi Monte Carlo-simuleringer til at beregne kraften til interaktionen mellem DBS og indikatoren for søvnstadiet, mens vi respekterede design inden for emnet. I simuleringerne antog vi to søvnstadier, hvis forskel i neural aktivitet var d=0,60 (dvs. det samme som den minimale påviselige effekt beregnet for SA1). Ved at bruge disse specifikationer beregnede vi 80,5 % effekt til at detektere en interaktionseffekt med en størrelse på ?2=0,29. Dette tal er andelen af ​​variation i den søvnrelaterede neurale aktivitet forklaret af interaktionen mellem DBS og søvnstadiet. For eksempel er en interaktionseffekt af denne størrelse til stede, når forskellen i neural aktivitet, beregnet ved vågen minus let søvn, er d=0,67 for off-DBS og d=1,51 for on-DBS. Vores foreløbige data, der sammenligner beta-effekt i vågen søvnstadiet, når on-DBS vs off-DBS var d=1,93. For SA3 er den mindste påviselige korrelation mellem et søvnresultat og en pathway-aktivering r=0,43.

DATAANALYSE

Statistisk analyse af alle kliniske og fysiologiske data vil blive udført under ledelse af M. Fiecas (Co-I), afdelingen for biostatistik.

Generel tilgang. Til alle formål vil lineære blandede modeller (LMM'er) blive brugt til at estimere sammenhænge mellem neurofysiologiske mål og kliniske resultater og til at estimere gennemsnitlige sammenligninger i disse resultater på tværs af søvnstadier (vågen, let søvn, SWS, REM-søvn) og på tværs af eksperimentelle forhold ( f.eks. ON vs OFF DBS). LMM'er bruger tilfældige effekter til at tage højde for de gentagne målinger inden for et emne på tværs af nætter eller besøg, på tværs af eksperimentelle forhold og på tværs af topografi (f.eks. inden for STN/GPi). LMM'er indeholder gentaget variansanalyse (ANOVA) som et specialtilfælde, men har større modelleringsfleksibilitet og kan håndtere manglende data, hvis de skulle opstå. Hvis et resultat ikke er normalfordelt, vil generaliserede lineære blandede modeller (GLMM'er) blive brugt i stedet. Metoden for begrænset maksimal sandsynlighed (REML) vil blive brugt til at estimere parametrene for LMM'erne. Likelihood ratio tests (LRT'er) vil blive brugt til at teste hypoteser om modelparametre ved at bruge et signifikansniveau på ?=0,05.

Biologiske variable. Alle modeller vil inkludere faste effekter for biologiske variabler vigtige i PD, såsom køn og alder, bestemt i samråd med Dr. Fiecas (Co-I), så vi kan undersøge, om primære effekter er forskellige fra køn.

Type I fejlkontrol. I alle statistiske analyser vil False Discovery Rate-proceduren blive brugt til at justere p-værdierne for multiple tests.

Vurdering af modeltilpasning. Vi vil bruge restanalyser til at vurdere, hvor godt hver model passer til dataene, beregne objektive mål såsom Akaike informationskriteriet177 for at sammenligne modeltilpasning på tværs af modeller og bruge forudsigende krydsvalidering178 til at vurdere den forudsigelige evne. Baseret på restdiagnostik vil vi overveje potentielle datatransformationer eller andre funktionelle former (f.eks. logaritmisk) for at forbedre modeltilpasning, fortolkbarhed og forudsigelsesevne.

Manglende data. Forskellige mængder af neurofysiologiske data kan indsamles fra forskellige mennesker (f.eks. forskellige mængder af data i specifikke søvnstadier), og dette anses ikke for manglende. Manglende neurofysiologiske data kan opstå, hvis en eksperimentel tilstand (f.eks. DBS ON) blev savnet. Vi vil bruge Multiple Imputation ved hjælp af Chained Equations (MICE)179 på grund af dens fleksibilitet til at rumme flere variable typer (f.eks. kontinuert, binær). Alle samtykkede deltagere vil blive brugt i analyser.

I SA1 vil hver af de oscillerende aktivitets-, koblings- og forbindelsesmål være den afhængige variabel i en LMM. Først modellerer vi sammenhængen mellem den søvnrelaterede neurale aktivitet og søvnstadierne. De primære prædiktorer i LMM vil være indikatorvariabler forbundet med søvnstadierne. LMM-parameteren forbundet med hver indikatorvariabel fanger den gennemsnitlige søvnrelaterede neurale aktivitet inden for et bestemt søvnstadium. Estimering og testning for forskelle i den søvnrelaterede neurale aktivitet mellem søvnstadier kan opnås ved at opsætte passende kontraster i LMM. For at modellere ændringerne i neural aktivitet relateret til søvnfragmentering begrænser vi vores analyse til data indsamlet før og efter mikroarousals, og i LMM bruger vi kun én indikatorvariabel, der markerer vågenstadiet. LMM-parameteren forbundet med denne indikatorvariabel fanger således ændringen i den neurale aktivitet, der er forbundet med natlige opvågninger.

LMM'erne for SA2 bygger på LMM'erne fra SA1 ved at inkludere en hovedeffekt for DBS og dens interaktion med de andre primære forudsigelser. For for eksempel at modellere effekten af ​​DBS på den søvnrelaterede neurale aktivitet på tværs af søvnstadier, som beskrevet ovenfor, vil LMM have indikatorvariabler for søvnstadierne, og vi inkluderer nu en hovedeffekt for DBS og et interaktionsudtryk mellem hver indikatorvariabel med DBS. I denne model kvantificerer hovedeffekten af ​​DBS effekten af ​​DBS i gennemsnit på tværs af søvnstadierne, og interaktionsbegreberne kvantificerer forskellen mellem off-DBS og on-DBS i deres associationer mellem den neurale aktivitet og søvnstadierne. Interaktionsvilkårene vil være af primær interesse. De andre LMM'er til SA2 vil blive konstrueret på samme måde.

I SA3 vil hvert søvnresultat (f.eks. søvnfragmentering, overdreven søvnighed i dagtimerne, PSQI, ESS) være den afhængige variabel i en LMM. De primære prædiktorer vil være de aksonale pathway-aktiveringer, en hovedeffekt for DBS og et interaktionsled mellem DBS og pathway-aktiveringerne. I denne model kvantificerer hovedeffekten for pathway-aktivering sammenhængen mellem pathway-aktivering og søvnresultatet i gennemsnit over off-DBS og on-DBS, og interaktionsudtrykket kvantificerer forskellen i denne association mellem off-DBS og on-DBS.