DBS y resultados del sueño

Los trastornos del sueño y la vigilia son un factor importante asociado con la reducción de la calidad de vida de las personas con enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurológico progresivo que afecta a millones de personas en los EE. UU. y en todo el mundo. Este estudio examinará el sueño de personas que reciben terapia de estimulación cerebral profunda (DBS) para la EP. La DBS utiliza campos eléctricos para cambiar la actividad en algunas estructuras profundas del cerebro, para mejorar los síntomas motores (movimiento) de la enfermedad de Parkinson (EP). El sistema DBS incluye un cable (el cable) que se adentra profundamente en el cerebro para suministrar electricidad y un paquete de baterías (IPG) que controla la electricidad que entrega el cable. A los pacientes que reciben este tratamiento se les puede implantar un cable en un solo lado del cerebro (unilateral) o en ambos lados (bilateral).

En esta propuesta, reclutaremos personas que tengan sistemas DBS con el cable eléctrico implantado en el segmento interno del globo pálido (GPi) o el núcleo subtalámico (STN). El GPi y el STN son dos partes del cerebro a las que comúnmente se dirige la terapia DBS para tratar los síntomas de la EP. El sitio de implantación del cable (GPi o STN) lo decidirá su equipo clínico, como es el estándar de atención. La participación en este estudio no tendrá ningún impacto en la selección del sitio (y de hecho, la selección del sitio se llevará a cabo antes del reclutamiento y la inscripción en este estudio).

Hay dos estudios separados en esta propuesta: un estudio de Objetivos 1 y 2 y un estudio de Objetivo 3.

Todos los participantes tendrán 21 años o más. Todos los participantes de los Objetivos 1 y 2 pueden ser reclutados potencialmente para el Objetivo 3; sin embargo, la inscripción en el Objetivo 3 no depende de la inscripción en los Objetivos 1 y 2.

Los participantes en ambos estudios habrán recibido una resonancia magnética de 7 Tesla (ya sea como parte de su tratamiento clínico habitual o como parte de un estudio diferente, dirigido por el Dr. Noam Harel), que es una imagen muy detallada del cerebro. Se pedirá permiso a los participantes para utilizar estas imágenes como datos de investigación para estos estudios.

Todos los pacientes se someterán a exámenes UPDRS-III prequirúrgicos estándar de atención, exámenes específicos del sueño que incluyen el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI), la Escala de Somnolencia de Epworth (ESS) y el Cuestionario de Trastornos de la Conducta del Sueño REM (RBDSQ).

OBJETIVOS 1 Y 2 ESTUDIO

Para los objetivos 1 y 2, reclutaremos a 24 pacientes que hayan sido aprobados para cirugía DBS GPi o STN (12 en cada grupo). Los participantes deben estar aprobados para la cirugía DBS para tratar la EP en la Universidad de Minnesota.

La cirugía DBS se realiza en dos etapas: la primera etapa consiste en implantar los cables y la segunda etapa consiste en implantar el IPG y conectarlo a los cables. A los pacientes que opten por participar en este estudio se les realizarán dos procedimientos exclusivos de investigación durante la cirugía de implantación de cables, que de lo contrario serán el estándar de atención:

Se colocarán tiras de registro (tiras ECoG) en dos puntos de la superficie del cerebro y su ubicación se confirmará mediante fluoroscopia. Los extremos de los cables de DBS se dejarán fuera del cuerpo (externalizados, bajo un vendaje estéril). para que puedan conectarse a equipos de grabación de investigación

Una vez completada la cirugía de implantación de cables de primera etapa, los participantes serán dados de alta a la Unidad de Investigación Clínica (CRU) de M Health, donde pasarán 2 noches realizando grabaciones de investigación antes de someterse a su cirugía de implantación de IPG de segunda etapa.

En la CRU, a los participantes se les realizará una programación clínica estándar de DBS. Aquí es cuando un médico determina la mejor configuración para su sistema DBS. Los cables de DBS que quedaron externalizados se conectarán a un equipo que pueda registrar la señal y controlar la estimulación de DBS. Los participantes podrán tomar sus medicamentos habituales para la EP durante el día, pero se les pedirá que no tomen ningún medicamento para la EP después de las 6 p.m.

Alcanzar la tarea:

Las señales de los cables y las tiras implantados se registrarán mientras el participante realiza una tarea sencilla de alcanzar la pantalla táctil. Se les pedirá que extiendan la mano y toquen la pantalla con el brazo del lado opuesto del cerebro en el que está implantado el cable DBS.

Grabación y puesta en escena del sueño:

Durante una de las noches en la CRU, los participantes tendrán su estimulación DBS activada y, durante la otra noche, la tendrán APAGADA. El orden de las noches ON vs OFF se elegirá al azar, pero también asegurándose de que el número de participantes se reparta equitativamente entre los dos órdenes posibles. Para la noche de estimulación ON, la estimulación DBS se activará a las 6:00 p. m. para que la estimulación pueda tener tiempo de alcanzar su máximo efecto.

La videopolisomnografía (v-PSG) se recopilará de acuerdo con los estándares de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) e incluirá EEG (grabación desde la superficie del cuero cabelludo), medición del movimiento ocular y medición de la actividad en ciertos músculos. Esto será configurado por un técnico calificado, siguiendo las instrucciones del neurólogo del sueño Dr. Michael Howell.

Retiro de tiras ECoG:

La mañana después de la segunda noche de recopilación de datos de CRU, los participantes regresarán al quirófano para colocar el IPG, como se haría incluso si no estuvieran en este estudio de investigación, y retirar las tiras de ECoG que se utilizaron para las grabaciones de la investigación.

ESTUDIO OBJETIVO 3

Para el objetivo 3, reclutaremos cuarenta sujetos que hayan sido aprobados para cirugía DBS STN o GPi bilateral (20 en cada grupo) en UMN, o que ya hayan recibido su sistema STN o GPi DBS bilateral implantado.

Evaluaciones iniciales del sueño Los datos iniciales del sueño se recopilarán en los pacientes después de la implantación de DBS pero antes de su programación inicial clínica habitual (que suele ocurrir entre 4 y 6 semanas después de la cirugía de DBS). Los participantes serán enviados a casa con un "reloj" de actigrafía que se usa en la muñeca y se usa comúnmente para evaluaciones del sueño en nuestra clínica del sueño. Se indicará a los participantes que usen el reloj durante las dos semanas anteriores a su sesión de programación inicial de atención estándar.

Escalas de calificación del sueño Las escalas de calificación del sueño se recopilarán como parte de su visita de programación inicial de atención estándar (generalmente de 4 a 6 semanas después de la cirugía), que combinadas toman solo de 15 a 20 minutos en completarse.

Las escalas de calificación del sueño de seguimiento se recopilarán en las visitas estándar de atención de 6 y 12 meses. A los participantes se les enviarán nuevamente relojes de actigrafía, 3 semanas antes de estas citas. Se indicará a los participantes que vuelvan a usar el reloj durante las dos semanas previas a su próxima visita a la clínica y lo devolverán en su cita.

TAMAÑO DE LA MUESTRA

Análisis de potencia: a continuación, para cada objetivo calcularemos el tamaño del efecto mínimo detectable con una potencia del 80 % y una tasa de error tipo I del 5 % utilizando nuestro tamaño de muestra propuesto de N = 24 para SA1 y SA2 y N = 40 para SA3. Para SA1, utilizando una prueba t pareada, la d de Cohen mínima detectable para la diferencia en la actividad neuronal media relacionada con el sueño y dos etapas del sueño (p. ej., vigilia versus sueño ligero) es d=0,60 desviaciones estándar; aquí, la "desviación estándar" describe la variación en la actividad neuronal relacionada con el sueño entre los 24 sujetos. A modo de comparación, nuestros datos preliminares de n=5 pacientes arrojaron un tamaño del efecto mucho mayor, d=1,48, al comparar la potencia de la banda beta durante las etapas de vigilia y de sueño NREM. Para SA2, utilizamos simulaciones de Monte Carlo para calcular la potencia de la interacción entre DBS y el indicador para la etapa de sueño respetando el diseño intrasujeto. En las simulaciones, asumimos dos etapas del sueño cuya diferencia en la actividad neuronal fue d=0,60 (es decir, lo mismo que el efecto mínimo detectable calculado para SA1). Usando estas especificaciones, calculamos un 80,5% de potencia para detectar un efecto de interacción con una magnitud de ?2=0,29. Este número es la proporción de variación en la actividad neuronal relacionada con el sueño explicada por la interacción entre la estimulación cerebral profunda y la etapa del sueño. Por ejemplo, un efecto de interacción de esta magnitud está presente cuando la diferencia en la actividad neuronal, calculada por la vigilia menos el sueño ligero, es d=0,67 para DBS sin DBS y d=1,51 para DBS con DBS. Nuestros datos preliminares que comparan la potencia beta en la etapa de sueño despierto cuando se realiza DBS con versus sin DBS fueron d = 1,93. Para SA3, la correlación mínima detectable entre un resultado del sueño y la activación de una vía es r=0,43.

ANÁLISIS DE LOS DATOS

El análisis estadístico de todos los datos clínicos y fisiológicos se realizará bajo la dirección de M. Fiecas (Co-I), División de Bioestadística.

Enfoque general. Para todos los objetivos, se utilizarán modelos lineales mixtos (LMM) para estimar asociaciones entre medidas neurofisiológicas y resultados clínicos, y para estimar comparaciones de medias en estos resultados en las etapas del sueño (vigilia, sueño ligero, SWS, sueño REM) y en condiciones experimentales ( por ejemplo, ON vs OFF DBS). Los LMM utilizan efectos aleatorios para tener en cuenta las mediciones repetidas dentro de un sujeto a lo largo de noches o visitas, en condiciones experimentales y en topografía (por ejemplo, dentro de STN/GPi). Los LMM contienen el análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA) como un caso especial, pero tienen una mayor flexibilidad de modelado y pueden manejar datos faltantes en caso de que surjan. Si un resultado no tiene una distribución normal, se utilizarán en su lugar modelos lineales mixtos generalizados (GLMM). Se utilizará el método de máxima verosimilitud restringida (REML) para estimar los parámetros de los LMM. Se utilizarán pruebas de índice de verosimilitud (LRT) para probar hipótesis sobre los parámetros del modelo, utilizando un nivel de significancia de ?=0,05.

Variables biológicas. Todos los modelos incluirán efectos fijos para variables biológicas importantes en la EP, como el sexo y la edad, determinados en consulta con el Dr. Fiecas (Co-I), de modo que podamos examinar si los efectos primarios difieren según el sexo.

Control de errores tipo I. En todos los análisis estadísticos, se utilizará el procedimiento de tasa de descubrimiento falso para ajustar los valores de p para pruebas múltiples.

Evaluación del ajuste del modelo. Usaremos análisis residuales para evaluar qué tan bien se ajusta cada modelo a los datos, calcularemos medidas objetivas como el criterio de información de Akaike177 para comparar el ajuste del modelo entre modelos y usaremos validación cruzada predictiva178 para evaluar la capacidad predictiva. Basándonos en el diagnóstico residual, consideraremos posibles transformaciones de datos u otras formas funcionales (p. ej. logarítmico) para mejorar el ajuste del modelo, la interpretabilidad y el poder predictivo.

Datos perdidos. Se pueden recopilar diferentes cantidades de datos neurofisiológicos de diferentes personas (p. ej., diferentes cantidades de datos en etapas específicas del sueño) y esto no se considera falta. Podrían surgir datos neurofisiológicos faltantes si se omitiera una condición experimental (p. ej., DBS ON). Usaremos Imputación múltiple usando ecuaciones encadenadas (MICE)179 debido a su flexibilidad para acomodar múltiples tipos de variables (por ejemplo, continuas, binarias). Todos los participantes que hayan dado su consentimiento se utilizarán en los análisis.

En SA1, cada una de las medidas de actividad oscilatoria, acoplamiento y conectividad será la variable dependiente en un LMM. Primero, modelamos la asociación entre la actividad neuronal relacionada con el sueño y las etapas del sueño. Los principales predictores en el LMM serán variables indicadoras asociadas con las etapas del sueño. El parámetro LMM asociado con cada variable indicadora captura la actividad neuronal media relacionada con el sueño dentro de una etapa de sueño particular. Se pueden estimar y probar diferencias en la actividad neuronal relacionada con el sueño entre las etapas del sueño estableciendo contrastes apropiados en el LMM. A continuación, para modelar los cambios en la actividad neuronal relacionados con la fragmentación del sueño, restringimos nuestro análisis a los datos recopilados antes y después de los microdespertares, y en el LMM utilizamos solo una variable indicadora que marca la etapa de vigilia. El parámetro LMM asociado con esta variable indicadora captura el cambio en la actividad neuronal asociado con los despertares nocturnos.

Los LMM para SA2 se basan en los LMM de SA1 al incluir un efecto principal para DBS y su interacción con los otros predictores primarios. Por ejemplo, para modelar el efecto de la DBS en la actividad neuronal relacionada con el sueño en las etapas del sueño, como se describió anteriormente, el LMM tendrá variables indicadoras para las etapas del sueño, y ahora incluimos un efecto principal para la DBS y un término de interacción entre cada una. variable indicadora con DBS. En este modelo, el efecto principal de la DBS cuantifica el efecto de la DBS promediado en las etapas del sueño, y los términos de interacción cuantifican la diferencia entre la DBS fuera y la DBS en sus asociaciones entre la actividad neuronal y las etapas del sueño. Los términos de interacción serán de primordial interés. Los otros LMM para SA2 se construirán de manera similar.

En SA3, cada resultado del sueño (p. ej., fragmentación del sueño, somnolencia diurna excesiva, PSQI, ESS) será la variable dependiente en un LMM. Los principales predictores serán las activaciones de la vía axonal, un efecto principal de la estimulación cerebral profunda y un término de interacción entre la estimulación cerebral profunda y las activaciones de la vía. En este modelo, el efecto principal de las activaciones de la vía cuantifica la asociación entre la activación de la vía y el resultado del sueño promediado entre DBS sin y con DBS, y el término de interacción cuantifica la diferencia en esta asociación entre sin DBS y con DBS.