DBS és alvási eredmények

Az alvási-ébrenléti zavarok a Parkinson-kórban (PD) szenvedő egyének életminőségének romlásával kapcsolatos fő tényező, amely progresszív neurológiai rendellenesség, amely emberek millióit érinti az Egyesült Államokban és világszerte. Ez a tanulmány olyan emberek alvását vizsgálja, akik mélyagystimulációs (DBS) terápiában részesülnek PD miatt. A DBS elektromos mezőket használ az agy néhány struktúrájának aktivitásának megváltoztatására, hogy javítsa a Parkinson-kór (PD) motoros (mozgásos) tüneteit. A DBS rendszer tartalmaz egy vezetéket (a vezetéket), amely mélyen az agyba megy, hogy áramot szállítson, és egy akkumulátorcsomagot (IPG), amely szabályozza a vezeték által szállított elektromosságot. Az ilyen kezelésben részesülő betegek agyának csak az egyik oldalára (egyoldali) vagy mindkét oldalára (kétoldali) ültethetnek be vezetéket.

Ebben a javaslatban olyan embereket veszünk fel, akiknek DBS rendszerük van, és az elektromos vezetéket a globus pallidus (GPi) vagy a nucleus subthalamicus (STN) belső szegmensébe ültetik be. A GPi és az STN az agy két része, amelyek általában a DBS-terápia célpontjai a PD tünetek kezelésére. Az ólombeültetés helyét (GPi vagy STN) a klinikai csapatuk dönti el, ahogy az a szokásos ellátás is. A tanulmányban való részvételnek nincs hatása a helyszín kiválasztására (és valójában a helyszín kiválasztására a toborzás és a tanulmányba való beiratkozás előtt kerül sor).

Ebben a javaslatban két különálló tanulmány szerepel: az 1. és 2. cél tanulmány, valamint egy 3. cél tanulmány.

Minden résztvevő 21 éves vagy idősebb lesz. Az 1. és 2. cél valamennyi résztvevője potenciálisan felvehető a 3. célba, azonban a 3. célba való beiratkozás nem függ az 1. és 2. célban való részvételtől.

Mindkét vizsgálat résztvevői 7 Tesla MRI-vizsgálatot kaptak (akár a szokásos klinikai kezelésük részeként, akár egy másik, Dr. Noam Harel által vezetett vizsgálat részeként), amely az agy nagyon részletes képe. A résztvevőktől engedélyt kell kérni ahhoz, hogy ezeket a képeket kutatási adatokként használják fel ezekhez a vizsgálatokhoz.

Minden betegnek átesik a standard ellátás műtét előtti UPDRS-III vizsgálatokon, alvásspecifikus vizsgálatokon, beleértve a Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), az Epworth Sleepiness Scale (ESS) és a REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire (RBDSQ) kérdőívet.

1. ÉS 2. CÉLKITŰZÉS

Az 1. és 2. célhoz 24 olyan beteget veszünk fel, akiket jóváhagytak GPi vagy STN (minden csoportban 12) DBS műtétre. A résztvevőknek jóvá kell hagyniuk a DBS műtétet a PD kezelésére a Minnesotai Egyetemen.

A DBS műtét két szakaszban történik: az első szakaszban a vezeték(ek) beültetése, a második szakaszban pedig az IPG beültetése és a vezetékekhez való csatlakoztatása. Azoknak a betegeknek, akik úgy döntenek, hogy részt vesznek ebben a vizsgálatban, két, kizárólag kutatási célú eljárást végeznek el a beültetési műtét során, amelyek egyébként az ellátás alapfelszereltségének számítanak:

ï A rögzítőcsíkok (ECoG csíkok) két helyen kerülnek elhelyezésre az agy felszínén, és helyüket fluoroszkópiával igazolják. ï A DBS vezetékek végeit a testen kívül hagyják ("külső", steril kötszer alatt) hogy a kutatási rögzítőberendezésekhez lehessen őket csatlakoztatni

Az első szakaszban végzett ólombeültetési műtét befejezése után a résztvevőket az M Health Clinical Research Unit (CRU) osztályába bocsátják, ahol 2 éjszakát töltenek kutatási felvételek készítésével a második szakaszban végzett IPG beültetési műtét előtt.

A CRU-ban a résztvevők standard, klinikai DBS-programozást végeznek. Ekkor a klinikus kitalálja a legjobb beállításokat DBS rendszeréhez. A külsődlegesen hagyott DBS-vezetékek a jel rögzítésére és a DBS-stimuláció vezérlésére képes berendezésre lesznek csatlakoztatva. A résztvevők napközben is bevehetik szokásos PD-gyógyszereiket, de 18 óra után ne vegyenek be semmilyen PD-gyógyszert.

Feladat elérése:

A beültetett vezeték(ek) és csíkok jelei rögzítésre kerülnek, miközben a résztvevő egy egyszerű érintőképernyő-elérési feladatot végez. Arra kérik őket, hogy nyúljanak ki, és érintsék meg a képernyőt a karjával az agy azon oldalának ellenkező oldalán, amelybe a DBS vezetéket beültetik.

Alvásfelvétel és rendezés:

A CRU-ban töltött éjszakák egyikén a résztvevők DBS-stimulációját BE, a másik éjszakán pedig KI kapcsolják. Az ON vs OFF éjszakák sorrendje véletlenszerűen kerül kiválasztásra, de ügyelve arra is, hogy a résztvevők száma egyenletesen oszlik el a két lehetséges rendelés között. Az ON stimulációs éjszakán a DBS-stimuláció 18:00-kor bekapcsol, így a stimulációnak van ideje a teljes hatás elérésére.

A videopoliszomnográfiát (v-PSG) az American Academy of Sleep Medicine (AASM) szabványai szerint gyűjtik össze, és magában foglalja az EEG-t (a fejbőr felszínéről történő felvétel), a szemmozgások mérését, valamint bizonyos izmok aktivitásának mérését. Ezt egy képzett technikus állítja be Dr. Michael Howell alvásneurológus utasításait követve.

ECoG csík eltávolítása:

A CRU adatgyűjtés második éjszakáját követő reggelen a résztvevők visszatérnek a sebészeti osztályba az IPG elhelyezésére, ahogyan akkor is, ha nem lennének jelen a kutatásban, és eltávolítják a kutatási felvételekhez használt EKoG-csíkokat.

3. CÉL TANULMÁNY

A 3. célhoz negyven olyan alanyt veszünk fel, akiket bilaterális STN vagy GPi (csoportonként 20) DBS műtétre hagytak jóvá az UMN-en, vagy akik már megkapták a bilaterális STN vagy GPi DBS rendszert.

Kiindulási alvásértékelések Az alvási alapadatokat a DBS beültetése után, de a szokásos klinikai kezdeti programozás előtt (ami általában a DBS-műtét után 4-6 héttel) gyűjtik össze. A résztvevőket a csuklóján hordható aktigráfiai „órával” küldjük haza, és alvásklinikánkon általánosan használják alvásmérésre. A résztvevőket arra utasítják, hogy viseljék az órát a normál gondozási kezdeti programozást megelőző két hétben.

Alvásértékelési skálák Az alvásértékelési skálákat a standard ellátás kezdeti programozási vizitje részeként gyűjtik össze (jellemzően 4-6 héttel a műtét után), amely összesen mindössze 15-20 percet vesz igénybe.

Nyomon követési alvásértékelési skálákat gyűjtenek a standard ellátási 6 és 12 hónapos vizitjeik alkalmával. A résztvevőknek 3 héttel a találkozók előtt ismét aktigráfiai órákat küldenek. A résztvevőket arra utasítjuk, hogy a közelgő klinikai látogatásukat megelőző két hétben ismét viseljék az órát, és a megbeszélt időpontban vigyék vissza az órát.

MINTA NAGYSÁGA

Teljesítményelemzés: A következőkben minden célhoz kiszámoljuk a minimálisan kimutatható hatásméretet 80%-os teljesítmény mellett és 5%-os I. típusú hibaarányt a javasolt mintamérettel: N=24 SA1 és SA2 és N=40 SA3 esetén. Az SA1 esetében, páros t-próbával, a minimálisan kimutatható Cohenís d az átlagos alváshoz kapcsolódó idegi aktivitás és két alvási szakasz (pl. ébrenlét vs. könnyű alvás) különbségére d=0,60 szórás; itt a „szórás” az alvással kapcsolatos idegi aktivitás változását írja le a 24 alany között. Összehasonlításképpen, n=5 betegre vonatkozó előzetes adataink sokkal nagyobb hatásméretet, d=1,48-at adtak, ha összehasonlítjuk a béta sáv teljesítményét ébrenléti és NREM alvási szakaszokban. Az SA2 esetében Monte Carlo szimulációkat használtunk a DBS és az alvási szakasz indikátora közötti interakció teljesítményének kiszámítására, miközben tiszteletben tartottuk a tárgyon belüli tervezést. A szimulációkban két alvási szakaszt feltételeztünk, amelyek idegi aktivitásának különbsége d=0,60 volt (azaz megegyezik az SA1-re számított minimálisan kimutatható hatással). Ezeket a specifikációkat felhasználva 80,5%-os teljesítményt számoltunk a ?2=0,29 nagyságú interakciós hatás kimutatására. Ez a szám az alvással kapcsolatos idegi aktivitás változásának aránya, amelyet a DBS és az alvási szakasz közötti kölcsönhatás magyaráz. Ilyen mértékű interakciós hatás például akkor áll fenn, ha a neurális aktivitás különbsége az ébrenlét mínusz a könnyű alvásból számolva d=0,67 off-DBS és d=1,51 on-DBS esetén. Előzetes adataink, amelyek összehasonlították a béta teljesítményt az ébrenléti fázisban, amikor bekapcsolt DBS és kikapcsolt DBS volt, d=1,93. Az SA3 esetében a minimálisan kimutatható korreláció az alvás kimenetele és az útvonal aktiválása között r=0,43.

ADATELEMZÉS

Az összes klinikai és fiziológiai adat statisztikai elemzése M. Fiecas (Co-I), Biostatisztikai osztály irányítása alatt történik.

Általános megközelítés. Valamennyi cél esetében lineáris vegyes modelleket (LMM) fognak használni a neurofiziológiai mérések és a klinikai eredmények közötti összefüggések becslésére, valamint ezen eredmények átlagos összehasonlításának becslésére az alvási szakaszok (ébrenlét, könnyű alvás, SWS, REM alvás) és a kísérleti körülmények között. például ON vs OFF DBS). Az LMM-ek véletlenszerű hatásokat használnak az alanyon belül az éjszakákon vagy látogatásokon, a kísérleti körülmények között és a domborzaton (például STN/GPi-n belül) végzett ismételt mérések figyelembevételére. Az LMM-ek speciális esetként tartalmazzák az ismételt mérési varianciaanalízist (ANOVA), de nagyobb a modellezési rugalmasságuk, és képesek kezelni a hiányzó adatokat, ha felmerülnének. Ha az eredmény nem normális eloszlású, akkor helyette általánosított lineáris vegyes modelleket (GLMM) használunk. A korlátozott maximális valószínűség (REML) módszerét fogják használni az LMM-ek paramétereinek becslésére. A valószínűségi arány tesztjeit (LRT) a modellparaméterekkel kapcsolatos hipotézisek tesztelésére használjuk, ?=0,05 szignifikanciaszintet használva.

Biológiai változók. Minden modell tartalmazni fogja a PD-ben fontos biológiai változókra, például a nemre és az életkorra vonatkozó rögzített hatásokat, amelyeket a Dr. Fiecas-szal (Co-I) konzultálva határoznak meg, így meg tudjuk vizsgálni, hogy az elsődleges hatások nemenként különböznek-e.

I. típusú hibaelhárítás. Minden statisztikai elemzésben a False Discovery Rate eljárást alkalmazzák a p-értékek többszöri teszteléshez történő beállítására.

A modell illeszkedésének értékelése. Fennmaradó elemzéseket fogunk használni annak felmérésére, hogy az egyes modellek mennyire illeszkednek az adatokhoz, objektív mérőszámokat számítunk ki, például az Akaike információs kritériumot177 a modell illeszkedésének összehasonlításához a modellek között, és prediktív keresztellenőrzést178 használunk a prediktív képesség felmérésére. A reziduális diagnosztika alapján figyelembe vesszük az esetleges adatátalakításokat vagy egyéb funkcionális formákat (pl. logaritmikus) a modell illeszkedésének, értelmezhetőségének és prediktív képességének javítása érdekében.

Hiányzó adatok. Különböző emberektől eltérő mennyiségű neurofiziológiai adat gyűjthető (pl. különböző mennyiségű adat bizonyos alvási szakaszokban), és ez nem tekinthető hiányosságnak. Hiányzó neurofiziológiai adatok merülhetnek fel, ha egy kísérleti körülményt (pl. DBS ON) kihagyunk. A többszörös imputációt láncolt egyenletekkel (MICE)179 fogjuk használni, mivel rugalmassága több változótípus (pl. folytonos, bináris) befogadására alkalmas. Az elemzésekhez minden beleegyező résztvevőt felhasználunk.

Az SA1-ben az oszcillációs aktivitás, a csatolás és a kapcsolódási mérőszámok mindegyike a függő változó egy LMM-ben. Először modellezzük az alvással kapcsolatos idegi aktivitás és az alvási szakaszok közötti összefüggést. Az LMM elsődleges prediktorai az alvási szakaszokhoz kapcsolódó indikátorváltozók. Az egyes indikátorváltozókhoz társított LMM paraméter az átlagos alvással kapcsolatos idegi aktivitást rögzíti egy adott alvási szakaszon belül. Az alvással kapcsolatos idegi aktivitás különbségeinek becslése és tesztelése az alvási szakaszok között az LMM megfelelő kontrasztjainak beállításával valósítható meg. Ezt követően az alvás fragmentációjával kapcsolatos idegi aktivitás változásainak modellezésére a mikroizgalmak előtt és után gyűjtött adatokra korlátozzuk elemzésünket, és az LMM-ben csak egy indikátorváltozót használunk, amely az ébrenléti szakaszt jelöli. Az ehhez az indikátorváltozóhoz társított LMM paraméter tehát rögzíti az éjszakai ébredéshez kapcsolódó idegi aktivitás változását.

Az SA2 LMM-ei az SA1 LMM-jeire építenek azáltal, hogy tartalmazzák a DBS fő hatását és annak a többi elsődleges előrejelzővel való kölcsönhatását. Például, hogy modellezzük a DBS hatását az alvással kapcsolatos idegi aktivitásra az alvási szakaszok között, a fent leírtak szerint, az LMM-nek indikátorváltozói lesznek az alvási szakaszokhoz, és most a DBS fő hatását, valamint az egyes szakaszok közötti interakciós kifejezést tartalmazzák. indikátor változó DBS-sel. Ebben a modellben a DBS fő hatása számszerűsíti a DBS hatását az alvási szakaszok átlagában, az interakciós kifejezések pedig számszerűsítik az off-DBS és az on-DBS közötti különbséget az idegi aktivitás és az alvási szakaszok közötti összefüggésekben. Az interakciós feltételek elsődlegesek lesznek. Az SA2 többi LMM-je hasonlóképpen lesz megszerkesztve.

Az SA3-ban minden alvási eredmény (pl. alvás fragmentáció, túlzott nappali álmosság, PSQI, ESS) lesz a függő változó egy LMM-ben. Az elsődleges előrejelzők az axonális útvonal aktiválásai, a DBS fő hatása, valamint a DBS és az útvonal aktiválása közötti interakciós kifejezés. Ebben a modellben az útvonal aktiválásának fő hatása az útvonal aktiválása és az alvás kimenetele közötti összefüggést számszerűsíti az off-DBS és az on-DBS között átlagolva, az interakciós kifejezés pedig számszerűsíti az off-DBS és az on-DBS közötti összefüggés különbségét.