再発/難治性免疫性骨髄不全に対するJAK1/2阻害剤ルキソリチニブ
再発/難治性免疫性骨髄不全に対するJAK1/2阻害剤ルキソリチニブの第I/II相試験
背景：
免疫性骨髄不全は、人の免疫系が骨髄細胞を攻撃するときに発生する状態です。 これは、さまざまな種類の貧血や血液がんなどの病気を引き起こす可能性があります。 これらの病気の中には、死に至る可能性のあるものもあります。 より良い治療が必要です。
客観的：
さまざまな種類の免疫性骨髄不全を患う人々を対象に薬剤（ルキソリチニブ）を試験する。
資格:
免疫性骨髄不全のある18歳以上の成人。
デザイン：
参加者は審査を受けます。 彼らは身体検査を受けることになる。 彼らは血液と唾液のサンプルを提供します。 骨髄生検が行われます。小さな傷に大きな針が挿入され、骨内部の軟組織のサンプルが採取されます。 一部の参加者は皮膚生検を受ける場合があります。小さな皮膚片が切除されます。 コンピューター断層撮影 (CT) スキャンを受ける人もいます。彼らはテーブルに横たわり、X 線を使用して体内の画像を作成するドーナツ型の機械に滑り込みます。
ルキソリチニブは経口摂取される錠剤です。 参加者は最長6か月間、1日2回薬を服用します。
参加者は薬を服用している間、毎週血液検査を受けます。 これらの検査は参加者自身の医師が実施し、結果は研究者に送信されます。
参加者は、薬を3か月と6か月服用した後、1年、2年、3年後にクリニックを受診します。 血液検査と骨髄生検が繰り返されます。
薬の服用中に症状が改善した参加者は、研究の延長段階に進むことができます。
調査の概要
詳細な説明
研究の説明:
これは、再発性/難治性の免疫骨髄不全（重度の再生不良性貧血、中等度の再生不良性貧血、単一系統の血球減少症、T-LGL、および低形成性MDS）を有する参加者を対象とした、前向きの非ランダム化第I/II相試験です。 JAK1/2阻害剤ルキソリチニブ。 私たちの仮説は、ルキソリチニブによる JAK1/2 阻害により、免疫性骨髄不全の参加者の血液学的改善がもたらされるというものです。
目的:
主な目的は、免疫骨髄不全における JAK1/2 阻害剤ルキソリチニブの安全性と有効性を評価することです。
第二の目的は、初期および長期の血液学的反応、反応の深さ、輸血非依存性の進行、再発率、骨髄性悪性腫瘍および発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）へのクローン進化の割合、3年の全生存率、投与後の反応を評価することです。再発した参加者における治療の再開、最大耐用量。
エンドポイント:
主要評価項目は次のとおりです: (a) 主要安全性評価項目は、治療開始後 6 か月間、血液毒性による中止を必要とせずにルキソリチニブの全コースを完了した参加者の数です。 (b) 主要な有効性評価項目は、6 か月までの全奏効率 (OR) 率です。
副次評価項目は、ORまでの時間、3ヵ月でのOR、3ヵ月と6ヵ月での輸血独立性の発現、3ヵ月と6ヵ月での反応の種類、最大3年間の再発率、最大3年間のクローン進化の速度、3である。 -年の全生存期間（OS）、およびルキソリチニブの最大用量に耐えられる参加者の数。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
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Maryland
-
Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
- 包含/除外基準:
この研究には男女両方の参加者が考慮されます。 人種、民族、性別による差別はありません。 この研究の治療部分に参加する資格を得るには、個人は以下の包含基準をすべて満たす必要があり、以下の除外基準をいずれも満たさない必要があります。
包含基準:
すべてのコホート:
- 参加者または法定代理人 (LAR) が書面によるインフォームド・コンセント文書を理解し、署名する意思があること。
- 18歳以上
妊娠の可能性のある女性については、研究期間中、受け入れられている避妊方法を使用する意向を表明した。 受け入れられている避妊方法は次のとおりです。
- 完全な禁欲
- -治験薬投与前の少なくとも連続30日間の埋め込み型または子宮内ホルモン装置の使用
- -治験薬注入前の少なくとも連続30日間の経口、パッチ、または注射可能な避妊薬または膣ホルモン装置の使用
- -治験薬投与前の少なくとも連続30日間の非ホルモン子宮内デバイスの使用
- 殺精子剤を含む隔膜または殺精子剤を含むコンドームなどの 2 つのバリア方法
- 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ性的に活発な男性については、研究期間中殺精子剤を含むコンドームを使用することに同意する意向を表明した。
- 免疫性骨髄不全の診断 (特定のコホートを参照)
コホート 1: 再発/難治性 SAA:
以下の 3 つの基準をすべて満たします。
重度の再生不良性貧血:
-リンパ球を除いた骨髄細胞率 <30%
そして
次のうち少なくとも 2 つ:
- 絶対好中球数 < 0.5 x 10^9/L
- 血小板数 < 20 x 10^9/L
網赤血球の絶対数 < 60 x 10^9/L
- 少なくとも1回の過去の治療によって証明される再発または難治性疾患。
- 年齢、併存疾患、適切なドナーの欠如、または参加者の選択により移植には適さない。
コホート 2: 再発/難治性の中等度 AA:
中程度の AA:
再生不良性貧血（年齢による骨髄の低細胞化）、骨髄不全を引き起こす他の疾患過程の証拠がない、および血球数の3つのうち少なくとも2つが正常値を下回っているがSAAの基準を満たしていないうつ病：
- 絶対好中球数 <= l.2 x 10^9/L
- 血小板数 <= 70 x 10^9/L
- ヘモグロビン <= 9 g/dL および絶対網赤血球数 < 60 x 10^9/L の貧血、または輸血依存
- 少なくとも1回の過去の治療によって証明される再発または難治性疾患。
コホート 3: 再発性/難治性の単系統骨髄不全障害:
以下の系統の血球減少症:
-赤血球系列: ヘモグロビン <= 9 g/dL および網赤血球数 < 60 x 10^9/L、または赤血球輸血依存症および赤血球前駆体が存在しないか減少している年齢の低細胞性骨髄
または
血小板系統: 血小板減少症 <= 30 x 10^9/L、または血小板輸血依存症および年齢相応の低細胞性骨髄で巨核球が存在しないか減少している
または
顆粒球系統: 好中球減少症 <= 0.5 x 10^9/L および顆粒球生成が存在しないか減少している年齢の低細胞性骨髄
- 骨髄、T-LGL、異形成、B12、葉酸、鉄、またはその他の可逆的な原因に続発する産生不全貧血のウイルスまたは薬物による抑制の証拠はありません。
- 少なくとも1回の過去の治療によって証明される再発または難治性疾患。
コホート 4: 血球減少症を伴う再発/難治性 T-LGL:
- T-LGL白血病の診断を裏付ける臨床病歴（すなわち、LGLの末梢血形態学的証拠を伴う血球減少症の病歴）。
- 末梢血の免疫表現型研究では、T-LGL (CD3+、CD8+、および CD16+ または CD57+ による染色によって示唆される) またはガンマデルタ T 細胞の集団の増加が示されています。
- PCRによるT細胞受容体の制限的またはクローン的再構成
および血球減少症は次のとおりです。
重度の好中球減少症 (< 0.5 x 10^9/L)。
または
重度の血小板減少症（<= 20 x 10^9/L）、または活発な出血を伴う中等度の血小板減少症（<= 50 x 10^9/L）。
または
ヘモグロビン9 g/dL以下または赤血球輸血依存性を伴う症候性貧血
-少なくとも1つの以前の治療コースによって証明された再発または難治性の疾患。
コホート 5: 低形成性 MDS:
-WHO 2016、WHO 2022、または次のように定義される重度の血球減少症を伴うICC基準による低形成性MDSの診断:
加齢による骨髄細胞の低下
そして
形態学的異形成または細胞遺伝学的異常のいずれか
そして
次の少なくとも 1 つ:
- 好中球減少症: 絶対好中球数 < 0.5 x 10^9/L
- 血小板減少症: 血小板数 < 30 x 10^9/L、または血小板輸血依存症
貧血: ヘモグロビン < 9g/dL、または赤血球輸血依存性、または絶対網赤血球数 < 60 x 10^9/L
- 少なくとも1回の過去の治療によって証明された再発または難治性疾患
除外基準:
以下の基準のいずれかを満たす個人は、この研究への参加から除外されます。
- ファンコニ貧血またはその他の体質的骨髄不全症候群の既知の診断または強い疑いがある
- 7番染色体（-7del/-7）、3番染色体（inv 3/del3/t（3））、または3つ以上の染色体異常（複合体）を伴う、R-IPSS基準による細胞遺伝学的リスクが低いクローン疾患の証拠。
- EB-1、EB-2、AML、慢性骨髄単球性白血病 (CMML) を伴う MDS、MDS/MPN。
- MDSの場合：研究参加前8週間以内に赤血球生成刺激薬（ESA）、低メチル化薬、化学療法、または免疫調節療法を受けている。
- 進行性多巣性白質脳症（PML）の病歴
- 感染症が適切な治療に十分に反応しない
- 未治療またはコントロール不良のHIV、B型またはC型肝炎に罹患している参加者
- 積極的な化学療法を受けているがん患者
- CrCl（eGFRで計算）が15mL/分未満で定義され、腎透析を必要としない重度の腎機能障害の存在
- 現在妊娠している、または経口避妊薬の服用や避妊手段の使用、またはこの研究中に妊娠の可能性がある場合に妊娠を避けるために禁欲を実践することに消極的である
- 瀕死の状態、またはプロトコール治療に耐えられなくなるほどの重篤な肝疾患、腎疾患、心臓疾患、神経疾患、肺疾患、感染症もしくは代謝性疾患を併発している、または7～10日以内に死亡する可能性が高い患者
- 研究の治験的性質を理解できない、またはインフォームド・コンセントを与えることができない、またはインフォームド・コンセントを提供できる法的に権限を与えられた代理人または代理人がいない
- ルキソリチニブまたはその成分に対する過敏症
- 錠剤を飲み込むことができない
- 現在授乳中
- 活動性の非黒色腫皮膚がん
- 過去6か月以内の急性血栓症（心筋梗塞、ステントを必要とする虚血性心疾患、脳卒中、肺塞栓症、または深部静脈血栓症）
- PNHクローンが50%を超える患者で、抗凝固療法または抗補体療法を受けていない患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Cohort 1: PParticipants with Severe Aplastic Anemia (SAA)
Participants diagnosed with Severe Aplastic Anemia (SAA) will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
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Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
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実験的：Cohort 2: Participants with Moderate Aplastic Anemia (MAA)
Participants diagnosed with Moderate Aplastic Anemia (MAA) will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
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Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
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実験的：Cohort 3: Participants with Unilineage Bone Marrow Failure Disorder
Participants diagnosed with Unilineage Bone Marrow Failure Disorder will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
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Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
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実験的：Cohort 4: Participants with T-cell large granular lymphocyte (T-LGL) leukemia
Participants diagnosed with T-cell large granular lymphocyte (T-LGL) will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily
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Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
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実験的：Cohort 5: Participants with hypoplastic myelodysplastic syndrome (hMDS)
Participants diagnosed with hypoplastic myelodysplastic syndrome (hMDS) will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
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Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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Number of Participants Who Completed a Full Course of Ruxolitinib Without Discontinuation Due to Hematologic Toxicity
時間枠：6 months
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Numbers of participants who complete a full course of ruxolitinib without discontinuation due to hematologic toxicity in the 6 months following treatment initiation. Discontinuation due to hematologic toxicity is defined as those participants that remain off drug for 6 consecutive weeks due to ongoing hematologic toxicity. Hematologic toxicity for this study will be defined as follows:
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6 months
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Number of Participants Who Achieved an Overall Response
時間枠：6 months
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Participants who had a CR at 3 months and discontinued study drug were considered responders, even if they subsequently relapsed. • Cohort 1: Response: No Camitta SAA criteria; ≥2 of ANC ≥0.5 × 10⁹/L, platelets ≥20 × 10⁹/L, reticulocytes ≥60 × 10⁹/L on 2 counts ≥1 week apart Complete Response (CR): ANC ≥1 × 10⁹/L, platelets ≥100 × 10⁹/L, Hb ≥10 g/dL Partial Response (PR): Response but not CR • Cohorts 3: Response: ≥1 evaluable lineage response Erythroid: Hb ↑ >1.5 g/dL, ≥4 fewer RBC transfusions/8 weeks, or reticulocytes >60 × 10⁹/L Platelet: ↑ ≥30 × 10⁹/L if baseline ≥20 × 10⁹/L, or <20 to >20 × 10⁹/L and ≥100% ↑ Neutrophil: ≥100% ↑ and absolute ↑ >0.5 × 10⁹/L CR: ANC ≥1 × 10⁹/L, platelets ≥100 × 10⁹/L, Hb ≥10 g/dL • Cohort 4: Response: ≥1 evaluable lineage response CHR: ANC >1.5 × 10⁹/L, platelets >150 × 10⁹/L, lymphocytes <4 × 10⁹/L PHR: Improvement in ≥1 affected parameter but not CHR CMR: No clonal T-cell detection and CHR CR: CHR and CMR |
6 months
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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Hematological Response
時間枠：3, 12 months, and yearly thereafter
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3, 12 months, and yearly thereafter
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Depth of Response
時間枠：3, 6 months
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3, 6 months
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Rate of Clonal Evolution
時間枠：Variable
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Variable
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Rate of Relapse
時間枠：Variable
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Variable
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Time to Transfusion Independence
時間枠：Variable
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Variable
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Overall Survival
時間枠：Variable
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Variable
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Hematological Response of Relapse Subjects That Re-start Treatment
時間枠：Variable
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Variable
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Percent of Patients Tolerating 20 mg Ruxolitinib BID.
時間枠：Variable
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Variable
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Emma M Groarke, M.D.、National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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