Inhibitor JAK1/2 ruxolitinib pro relabující/refrakterní selhání imunitní kostní dřeně

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ/VYLOUČENÍ:

Účastníci obou pohlaví budou zvažováni pro zařazení do této studie. Nebude existovat žádná rasová, etnická nebo genderová diskriminace. Aby byl jedinec způsobilý k účasti v léčebné části této studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení a žádné z následujících kritérií vyloučení:

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

VŠECHNY KOHORY:

• Schopnost účastníka nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat
• Věk 18 nebo starší

• U žen ve fertilním věku uvedena ochota používat uznávanou metodu antikoncepce po dobu trvání studie. Přijatelné metody antikoncepce jsou:

  • Totální abstinence
  • Použití implantovaného nebo nitroděložního hormonálního zařízení po dobu alespoň 30 po sobě jdoucích dnů před podáním studovaného léku
  • Použití perorální antikoncepce, náplasti nebo injekční antikoncepce nebo vaginálního hormonálního zařízení po dobu nejméně 30 po sobě jdoucích dnů před infuzí studovaného léku
  • Použití nehormonálního nitroděložního tělíska po dobu alespoň 30 po sobě jdoucích dnů před podáním studovaného léku
  • Dvě bariérové ​​metody, jako je diafragma se spermicidem nebo kondom se spermicidem
• U sexuálně aktivních mužů s partnerkou ve fertilním věku byla uvedena ochota souhlasit s používáním kondomu se spermicidem po dobu trvání studie.
• Diagnóza imunitního selhání kostní dřeně (viz konkrétní kohorta)

KOHORA 1: RELAPSOVANÁ/REFRAKTORNÍ SAA:

Splň všechna 3 níže uvedená kritéria:

Těžká aplastická anémie:

- Celularita kostní dřeně < 30 % s výjimkou lymfocytů

A

Alespoň dva z následujících:

• Absolutní počet neutrofilů < 0,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček < 20 x 10^9/l

• Absolutní počet retikulocytů < 60 x 10^9/l

  • Recidivující nebo refrakterní onemocnění, jak bylo prokázáno v průběhu alespoň 1 předchozí terapie.
  • Nevhodné pro transplantaci kvůli věku, komorbiditám, nedostatku vhodného dárce nebo výběru účastníka.

KOHORTA 2: RELAPSOVANÝ/REFRAKTORNÍ STŘEDNÍ AA:

Střední AA:

• Aplastická anémie (hypocelulární kostní dřeň pro věk) bez důkazů jiných chorobných procesů způsobujících selhání dřeně a deprese alespoň dvou ze tří krevních obrazů pod normálními hodnotami, ale nesplňující kritéria pro SAA:

  • Absolutní počet neutrofilů <= l,2 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček <= 70 x 10^9/l
  • Anémie s hemoglobinem <= 9 g/dl a absolutním počtem retikulocytů < 60 x 10^9/l nebo závislost na transfuzi
• Recidivující nebo refrakterní onemocnění, jak bylo prokázáno v průběhu alespoň 1 předchozí terapie.

KOHORA 3: RELAPOVANÉ/REFRAKTORNÍ PORUCHY SELHÁNÍ KOSTNÍ DŘENĚ:

Cytopenie v linii, jak je uvedeno níže:

-Erytroidní linie: Hemoglobin <= 9 g/dl a počet retikulocytů < 60 x 10^9/l nebo závislost na transfuzi červených krvinek a hypocelulární kostní dřeň pro věk s nepřítomnými nebo sníženými prekurzory červených krvinek

NEBO

Linie krevních destiček: Trombocytopenie <= 30 x 10^9/l nebo závislost na transfuzi krevních destiček a hypocelulární kostní dřeň pro věk s chybějícími nebo sníženými megakaryocyty

NEBO

Granulocytární linie: Neutropenie <= 0,5 x 10^9/l a hypocelulární kostní dřeň pro věk s chybějící nebo sníženou granulopoézou

• Žádné známky virové nebo lékové suprese kostní dřeně, T-LGL, dysplazie nebo anémií z nedostatečné produkce sekundárních k B12, folátu, železu nebo jiným reverzibilním příčinám.
• Recidivující nebo refrakterní onemocnění, jak bylo prokázáno v průběhu alespoň 1 předchozí terapie.

KOHORA 4: RELAPSOVANÁ/REFRAKTORNÍ T-LGL S CYTOPENIAMI:

• Klinická anamnéza podporující diagnózu T-LGL leukémie (tj. anamnéza cytopenií s morfologickým průkazem LGL z periferní krve).
• Imunofenotypové studie periferní krve ukazující zvýšenou populaci T-LGL (naznačeno barvením CD3+, CD8+ a CD16+ nebo CD57+) nebo gama-delta T-buněk.
• Omezené nebo klonální přeuspořádání T-buněčného receptoru pomocí PCR

A cytopenie takto:

Těžká neutropenie (< 0,5 x 10^9/l);

NEBO

Těžká trombocytopenie (<= 20 x 10^9/l) nebo středně závažná trombocytopenie (<= 50 x 10^9/l) s aktivním krvácením;

NEBO

Symptomatická anémie s hemoglobinem <= 9 g/dl nebo závislost na transfuzi červených krvinek

- Recidivující nebo refrakterní onemocnění, jak bylo prokázáno během alespoň 1 předchozí terapie.

KOHORA 5: HYPOPLASTICKÉ MDS:

- Diagnóza hypoplastického MDS podle kritérií WHO 2016, WHO 2022 nebo ICC s významnými cytopeniemi definovanými jako:

Kostní dřeň hypocelulární pro věk

A

Buď morfologická dysplazie nebo cytogenetická abnormalita

A

Alespoň jedno z následujících:

• Neutropenie: Absolutní počet neutrofilů < 0,5 x 10^9/l
• Trombocytopenie: Počet krevních destiček < 30 x 10^9/l nebo závislost na krevních destičkách

• Anémie: Hemoglobin < 9 g/dl nebo závislost na transfuzi červených krvinek nebo absolutní počet retikulocytů < 60 x 10^9/l

  • Recidivující nebo refrakterní onemocnění, jak bylo prokázáno v průběhu alespoň 1 předchozí terapie

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

• Známá diagnóza nebo vysoké podezření na Fanconiho anémii nebo jiný konstituční syndrom selhání dřeně
• Důkaz klonální poruchy se špatnou rizikovou cytogenetikou podle kritérií R-IPSS zahrnující chromozom 7 (-7del/-7), chromozom 3 (inv 3/del3/t(3)) nebo tři nebo více chromozomálních abnormalit (komplex).
• MDS s EB-1, EB-2, AML, chronická myelomonocytární leukémie (CMML), MDS/MPN.
• Pro MDS: Během 8 týdnů před vstupem do studie dostal látku stimulující erytropoézu (ESA), hypomethylační látku, chemoterapii nebo imunomodulační terapii.
• Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
• Infekce nereaguje adekvátně na vhodnou léčbu
• Účastníci s neléčeným nebo špatně kontrolovaným HIV, hepatitidou B nebo C
• Účastníci s rakovinou, kteří jsou na aktivní chemoterapeutické léčbě
• Přítomnost těžce narušené funkce ledvin definované CrCl (vypočteno pomocí eGFR) méně než 15 ml/min nevyžadující renální dialýzu
• Současné těhotenství nebo neochota užívat perorální antikoncepci nebo používat bariérovou metodu antikoncepce nebo praktikovat abstinenci s cílem zdržet se těhotenství, pokud je během této studie v plodném věku
• Moribundní stav nebo souběžné jaterní, ledvinové, srdeční, neurologické, plicní, infekční nebo metabolické onemocnění takové závažnosti, že by účastníkovi bránilo ve schopnosti tolerovat protokolární terapii, nebo že je pravděpodobné úmrtí během 7-10 dnů
• Neschopnost porozumět výzkumné povaze studie nebo dát informovaný souhlas nebo nemá zákonně oprávněného zástupce nebo náhradníka, který by mohl poskytnout informovaný souhlas
• Hypersenzitivita na ruxolitinib nebo jeho složky
• Neschopnost spolknout pilulky
• V současné době kojím
• Aktivní nemelanomová rakovina kůže
• Akutní trombóza (infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční vyžadující stenty, mrtvice, plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza) během posledních 6 měsíců
• Pacienti s klonem PNH > 50 %, kteří neužívají antikoagulační nebo antikomplementovou léčbu