Ruxolitinib, inhibidor de JAK1/2, para insuficiencia medular inmunitaria recidivante/refractaria

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN/EXCLUSIÓN:

Los participantes de ambos sexos serán considerados para su inclusión en este estudio. No habrá discriminación racial, étnica o de género. Para ser elegible para participar en la parte de tratamiento de este estudio, una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los siguientes criterios de exclusión:

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

TODAS LAS COHORTES:

• Capacidad del participante o representante legalmente autorizado (LAR) para comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• 18 años o más

• Para mujeres en edad fértil, voluntad declarada de usar un método anticonceptivo aceptado durante la duración del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptados son:

  • abstinencia total
  • Uso de un dispositivo hormonal implantado o intrauterino durante al menos 30 días consecutivos antes de la administración del fármaco del estudio
  • Uso de anticonceptivos orales, parches o inyectables o un dispositivo hormonal vaginal durante al menos 30 días consecutivos antes de la infusión del fármaco del estudio
  • Uso de un dispositivo intrauterino no hormonal durante al menos 30 días consecutivos antes de la administración del fármaco del estudio
  • Dos métodos de barrera, como un diafragma con espermicida o un condón con espermicida
• Para los hombres sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil, la disposición declarada de aceptar usar un condón con espermicida durante la duración del estudio.
• Diagnóstico de insuficiencia inmunológica de la médula ósea (ver cohorte específica)

COHORTE 1: SAA RECAÍDO/REFRACTORIO:

Cumple con los 3 criterios a continuación:

Anemia aplásica severa:

-Celularidad de la médula ósea <30% excluyendo linfocitos

Y

Al menos dos de los siguientes:

• Recuento absoluto de neutrófilos < 0,5 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas < 20 x 10^9/L

• Recuento absoluto de reticulocitos < 60 x 10^9/L

  • Enfermedad recidivante o refractaria evidenciada por un ciclo de al menos 1 tratamiento previo.
  • No apto para trasplante debido a la edad, las comorbilidades, la falta de un donante adecuado o la elección del participante.

COHORTE 2: AA MODERADA RECAÍDA/REFRACTORIA:

AA moderada:

• Anemia aplásica (médula ósea hipocelular para la edad) sin evidencia de otros procesos patológicos que causen insuficiencia medular y depresión de al menos dos de cada tres recuentos sanguíneos por debajo de los valores normales pero que no cumplan los criterios de SAA:

  • Recuento absoluto de neutrófilos <= 1,2 x 10^9/L
  • Recuento de plaquetas <= 70 x 10^9/L
  • Anemia con hemoglobina <= 9 g/dL y recuento absoluto de reticulocitos < 60 x 10^9/L o dependencia transfusional
• Enfermedad recidivante o refractaria evidenciada por un ciclo de al menos 1 tratamiento previo.

COHORTE 3: TRASTORNOS DE INSUFICIENCIA DE LA MÉDULA ÓSEA UNILINAJE EN RECAÍDA/REFRACTORIOS:

Citopenia en el linaje de la siguiente manera:

-Linaje eritroide: Hemoglobina <= 9 g/dL y recuento de reticulocitos < 60 x 10^9/L o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos y médula ósea hipocelular para la edad con precursores de glóbulos rojos ausentes o reducidos

O

Linaje de plaquetas: Trombocitopenia <= 30 x 10^9/L o dependencia de transfusión de plaquetas y médula ósea hipocelular para la edad con megacariocitos ausentes o reducidos

O

Linaje de granulocitos: Neutropenia <= 0,5 x 10^9/L y médula ósea hipocelular para la edad con granulopoyesis ausente o reducida

• No hay evidencia de supresión viral o medicamentosa de la médula, T-LGL, displasia o anemias de producción insuficiente secundarias a B12, folato, hierro u otras causas reversibles.
• Enfermedad recidivante o refractaria evidenciada por un ciclo de al menos 1 tratamiento previo.

COHORTE 4: T-LGL RECAÍDA/REFRACTORIA CON CITOPENIAS:

• Antecedentes clínicos que respalden el diagnóstico de leucemia T-LGL (es decir, antecedentes de citopenias con evidencia morfológica de LGL en sangre periférica).
• Estudios inmunofenotípicos de sangre periférica que muestran una mayor población de T-LGL (sugerido por la tinción con CD3+, CD8+ y CD16+ o CD57+) o células T gamma-delta.
• Reordenamiento restringido o clonal del receptor de células T por PCR

Y citopenia de la siguiente manera:

Neutropenia grave (< 0,5 x 10^9/L);

O

Trombocitopenia severa (<= 20 x 10^9/L), o trombocitopenia moderada (<= 50 x 10^9/L) con sangrado activo;

O

Anemia sintomática con hemoglobina <= 9 g/dL o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos

-Enfermedad recidivante o refractaria evidenciada por un ciclo de al menos 1 tratamiento previo.

COHORTE 5: MDS HIPOPLASICO:

-Un diagnóstico de síndrome mielodisplásico hipoplásico según los criterios OMS 2016, OMS 2022 o ICC con citopenias significativas definidas como:

Médula ósea hipocelular para la edad

Y

Displasia morfológica o anomalía citogenética

Y

Al menos uno de los siguientes:

• Neutropenia: Recuento absoluto de neutrófilos < 0,5 x 10^9/L
• Trombocitopenia: Recuento de plaquetas < 30 x 10^9/L o dependencia de transfusiones de plaquetas

• Anemia: Hemoglobina < 9 g/dL o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos o recuento absoluto de reticulocitos < 60 x 10^9/L

  • Enfermedad recidivante o refractaria evidenciada por un ciclo de al menos 1 tratamiento previo

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Cualquier persona que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluida de la participación en este estudio:

• Diagnóstico conocido o alta sospecha de anemia de Fanconi u otro síndrome de insuficiencia medular constitucional
• Evidencia de un trastorno clonal con citogenética de bajo riesgo según los criterios R-IPSS que involucra el cromosoma 7 (-7del/-7), el cromosoma 3 (inv 3/del3/t(3)) o tres o más anomalías cromosómicas (complejo).
• MDS con EB-1, EB-2, AML, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), MDS/MPN.
• Para MDS: ha recibido un agente estimulante de la eritropoyesis (ESA), un agente hipometilante, quimioterapia o terapia inmunomoduladora dentro de las 8 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Infección que no responde adecuadamente a la terapia adecuada
• Participantes con VIH, hepatitis B o C no tratados o mal controlados
• Participantes con cáncer que están en tratamiento quimioterapéutico activo
• Presencia de insuficiencia renal grave definida por CrCl (calculado por eGFR) inferior a 15 ml/min que no requiere diálisis renal
• Embarazo actual, o falta de voluntad para tomar anticonceptivos orales o usar un método anticonceptivo de barrera o practicar la abstinencia para abstenerse de quedar embarazada si está en edad fértil durante este estudio
• Estado moribundo o enfermedad hepática, renal, cardíaca, neurológica, pulmonar, infecciosa o metabólica concurrente de tal gravedad que impediría la capacidad del participante para tolerar la terapia del protocolo, o que es probable que muera dentro de 7 a 10 días.
• Incapacidad para comprender la naturaleza de investigación del estudio o para dar consentimiento informado o no tiene un representante o sustituto legalmente autorizado que pueda proporcionar consentimiento informado
• Hipersensibilidad a ruxolitinib o a sus componentes
• Incapacidad para tragar pastillas
• Actualmente amamantando
• Cáncer de piel activo no melanoma
• Trombosis aguda (infarto de miocardio, cardiopatía isquémica que requiere stent, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda) en los últimos 6 meses
• Pacientes con un clon de PNH > 50% que no estén recibiendo tratamiento anticoagulante o anticomplemento