JAK1/2-remmer Ruxolitinib voor gerecidiveerd/refractair immuunbeenmergfalen

• INSLUITINGS-/UITSLUITINGSCRITERIA:

Deelnemers van beide geslachten komen in aanmerking voor opname in dit onderzoek. Er zal geen discriminatie op grond van ras, etniciteit of geslacht zijn. Om in aanmerking te komen voor deelname aan het behandelingsgedeelte van dit onderzoek, moet een persoon voldoen aan alle volgende inclusiecriteria en aan geen van de volgende exclusiecriteria:

INSLUITINGSCRITERIA:

ALLE COHORTEN:

• Vermogen van de deelnemer of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te willen ondertekenen
• 18 jaar of ouder

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, verklaarde bereidheid om een ​​geaccepteerde anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek. Geaccepteerde anticonceptiemethoden zijn:

  • Totale onthouding
  • Gebruik van een geïmplanteerd of intra-uterien hormonaal hulpmiddel gedurende ten minste 30 opeenvolgende dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Gebruik van orale, pleister- of injecteerbare anticonceptiva of een vaginaal hormonaal apparaat gedurende ten minste 30 opeenvolgende dagen vóór infusie van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Gebruik van een niet-hormonaal spiraaltje gedurende ten minste 30 opeenvolgende dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Twee barrièremethoden zoals een pessarium met zaaddodend middel of een condoom met zaaddodend middel
• Voor seksueel actieve mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, verklaarde bereidheid om in te stemmen met het gebruik van een condoom met zaaddodend middel voor de duur van het onderzoek.
• Diagnose van immuun beenmergfalen (zie specifiek cohort)

COHORT 1: TERUGVALLEN/REFRACTAIRE SAA:

Voldoe aan alle 3 onderstaande criteria:

Ernstige aplastische anemie:

-Beenmerg cellulariteit <30% exclusief lymfocyten

EN

Ten minste twee van de volgende:

• Absoluut aantal neutrofielen < 0,5 x 10^9/L
• Aantal bloedplaatjes < 20 x 10^9/L

• Absoluut aantal reticulocyten < 60 x 10^9/L

  • Recidiverende of refractaire ziekte zoals blijkt uit een kuur van ten minste 1 eerdere therapie.
  • Niet geschikt voor transplantatie vanwege leeftijd, comorbiditeit, gebrek aan geschikte donor of keuze van de deelnemer.

COHORT 2: TERUGVALLEN/REFRACTAIRE MATIG AA:

Matige AA:

• Aplastische anemie (hypocellulair beenmerg voor leeftijd) zonder bewijs voor andere ziekteprocessen die mergfalen veroorzaken, en depressie van ten minste twee van de drie bloedtellingen onder de normale waarden, maar niet voldoen aan de criteria voor SAA:

  • Absoluut aantal neutrofielen <= l.2 x 10^9/L
  • Aantal bloedplaatjes <= 70 x 10^9/L
  • Anemie met hemoglobine <= 9 g/dl en absoluut aantal reticulocyten < 60 x 10^9/l of transfusieafhankelijkheid
• Recidiverende of refractaire ziekte zoals blijkt uit een kuur van ten minste 1 eerdere therapie.

COHORT 3: TERUGVALLEN/REFRACTAIRE UNILINEAGE BEENMERGFALEN AANDOENINGEN:

Cytopenie in afstamming zoals hieronder:

-Erytroïde afstamming: hemoglobine <= 9 g/dl en aantal reticulocyten < 60 x 10^9/l of afhankelijkheid van rode bloedcellen en hypocellulair beenmerg voor leeftijd met afwezige of verminderde voorlopercellen van rode bloedcellen

OF

Afstamming van bloedplaatjes: Trombocytopenie <= 30 x 10^9/L of afhankelijkheid van bloedplaatjestransfusie en hypocellulair beenmerg voor leeftijd met afwezige of verminderde megakaryocyten

OF

Afstamming van granulocyten: Neutropenie <= 0,5 x 10^9/L en hypocellulair beenmerg voor leeftijd met afwezige of verminderde granulopoëse

• Geen bewijs van virale of geneesmiddelonderdrukking van het merg, T-LGL, dysplasie of onderproductie-anemie secundair aan B12, foliumzuur, ijzer of andere omkeerbare oorzaken.
• Recidiverende of refractaire ziekte zoals blijkt uit een kuur van ten minste 1 eerdere therapie.

COHORT 4: TERUGVALLEN/REFRACTAIRE T-LGL MET CYTOPENIE:

• Klinische voorgeschiedenis die de diagnose van T-LGL-leukemie ondersteunt (d.w.z. een voorgeschiedenis van cytopenieën met perifeer bloedmorfologisch bewijs van LGL's).
• Immunofenotypische onderzoeken van perifeer bloed die een verhoogde populatie van T-LGL's aantonen (gesuggereerd door kleuring met CD3+, CD8+ en CD16+ of CD57+) of gamma-delta T-cellen.
• Beperkte of klonale herschikking van de T-celreceptor door PCR

EN cytopenie als volgt:

Ernstige neutropenie (< 0,5 x 10^9/L);

OF

Ernstige trombocytopenie (<= 20 x 10^9/L), of matige trombocytopenie (<= 50 x 10^9/L) met actieve bloeding;

OF

Symptomatische anemie met een hemoglobine <= 9 g/dL of rode bloedceltransfusieafhankelijkheid

-Recidiverende of refractaire ziekte zoals blijkt uit een kuur van ten minste 1 eerdere therapie.

COHORT 5: HYPOPLASTISCHE MDS:

-Een diagnose van hypoplastische MDS volgens WHO 2016, WHO 2022 of ICC-criteria met significante cytopenieën gedefinieerd als:

Beenmerg hypocellulair voor leeftijd

EN

Ofwel morfologische dysplasie of cytogenetische afwijking

EN

Ten minste een van de volgende:

• Neutropenie: Absoluut aantal neutrofielen < 0,5 x 10^9/L
• Trombocytopenie: Aantal bloedplaatjes < 30 x 10^9/L of afhankelijkheid van bloedplaatjestransfusie

• Bloedarmoede: Hemoglobine < 9g/dL of rode bloedceltransfusie-afhankelijkheid of absoluut aantal reticulocyten <60 x 10^9/L

  • Recidiverende of refractaire ziekte zoals blijkt uit een kuur van ten minste 1 eerdere therapie

UITSLUITINGSCRITERIA:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

• Bekende diagnose of sterk vermoeden van Fanconi-anemie of ander constitutioneel mergfalensyndroom
• Bewijs van een klonale aandoening met een laag cytogenetisch risico volgens R-IPSS-criteria waarbij chromosoom 7 (-7del/-7), chromosoom 3 (inv 3/del3/t(3)) of drie of meer chromosomale afwijkingen (complex) betrokken zijn.
• MDS met EB-1, EB-2, AML, chronische myelomonocytaire leukemie (CMML), MDS/MPN.
• Voor MDS: heeft binnen 8 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek erytropoëse-stimulerend middel (ESA), hypomethylerend middel, chemotherapie of immunomodulerende therapie gekregen.
• Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
• Infectie reageert niet adequaat op geschikte therapie
• Deelnemers met onbehandeld of slecht gecontroleerd hiv, hepatitis B of C
• Deelnemers met kanker die een actieve chemotherapeutische behandeling ondergaan
• Aanwezigheid van ernstig gestoorde nierfunctie gedefinieerd door CrCl (zoals berekend door eGFR) minder dan 15 ml/min geen nierdialyse vereist
• Huidige zwangerschap, of onwil om orale anticonceptiva te gebruiken of een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken of onthouding te oefenen om af te zien van zwangerschap als u zwanger kunt worden tijdens dit onderzoek
• Stervende status of gelijktijdige lever-, nier-, hart-, neurologische, long-, infectie- of stofwisselingsziekte van een zodanige ernst dat het de deelnemer onmogelijk maakt protocoltherapie te verdragen, of dat overlijden binnen 7-10 dagen waarschijnlijk is
• Onvermogen om het onderzoekskarakter van de studie te begrijpen of om geïnformeerde toestemming te geven of heeft geen wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger of surrogaat die geïnformeerde toestemming kan geven
• Overgevoeligheid voor ruxolitinib of zijn componenten
• Onvermogen om pillen door te slikken
• Momenteel borstvoeding
• Actieve niet-melanome huidkanker
• Acute trombose (myocardinfarct, ischemische hartziekte waarvoor stents nodig zijn, beroerte, longembolie of diepe veneuze trombose) in de afgelopen 6 maanden
• Patiënten met een PNH-kloon >50% die geen antistollings- of anticomplementtherapie gebruiken