Inibitore JAK1/2 Ruxolitinib per insufficienza midollare immunitaria recidivante/refrattaria

• CRITERI DI INCLUSIONE/ESCLUSIONE:

I partecipanti di entrambi i sessi saranno presi in considerazione per l'inclusione in questo studio. Non ci saranno discriminazioni razziali, etniche o di genere. Per essere idoneo a partecipare alla parte di trattamento di questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione e nessuno dei seguenti criteri di esclusione:

CRITERIO DI INCLUSIONE:

TUTTE LE COORTI:

• Capacità del partecipante o del rappresentante legalmente autorizzato (LAR) di comprendere ed essere disposto a firmare un documento di consenso informato scritto
• Età 18 o più

• Per le donne in età fertile, dichiarata disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo accettato per la durata dello studio. I metodi contraccettivi accettati sono:

  • Astinenza totale
  • Uso di un dispositivo ormonale impiantato o intrauterino per almeno 30 giorni consecutivi prima della somministrazione del farmaco in studio
  • Uso di contraccettivi orali, cerotti o iniettabili o di un dispositivo ormonale vaginale per almeno 30 giorni consecutivi prima dell'infusione del farmaco oggetto dello studio
  • Uso di un dispositivo intrauterino non ormonale per almeno 30 giorni consecutivi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
  • Due metodi di barriera come un diaframma con spermicida o un preservativo con spermicida
• Per i maschi sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile, dichiarata disponibilità ad accettare di utilizzare un preservativo con spermicida per la durata dello studio.
• Diagnosi di insufficienza midollare immunitaria (vedi coorte specifica)

COORTE 1: SAA RECIDIVA/REFRATTARIA:

Soddisfa tutti e 3 i criteri seguenti:

Anemia aplastica grave:

- Cellularità del midollo osseo <30% esclusi i linfociti

E

Almeno due dei seguenti:

• Conta assoluta dei neutrofili < 0,5 x 10^9/L
• Conta piastrinica < 20 x 10^9/L

• Conta assoluta dei reticolociti < 60 x 10^9/L

  • Malattia recidivante o refrattaria come evidenziato da un ciclo di almeno 1 precedente terapia.
  • Non adatto al trapianto a causa dell'età, delle comorbilità, della mancanza di un donatore idoneo o della scelta del partecipante.

COORTE 2: RECIDIVATO/REFRATTARIO MODERATO AA:

AA moderato:

• Anemia aplastica (midollo osseo ipocellulare per l'età) senza evidenza di altri processi patologici che causano insufficienza midollare e depressione di almeno due su tre conte ematiche inferiori ai valori normali ma che non soddisfano i criteri per SAA:

  • Conta assoluta dei neutrofili <= l.2 x 10^9/L
  • Conta piastrinica <= 70 x 10^9/L
  • Anemia con emoglobina <= 9 g/dL e conta assoluta dei reticolociti < 60 x 10^9/L o dipendenza da trasfusioni
• Malattia recidivante o refrattaria come evidenziato da un ciclo di almeno 1 precedente terapia.

COORTE 3: DISTURBI DA Insufficienza DEL MIDOLLO OSSEO RECIDIVA/REFRATTARIA UNILINEAGGIO:

Citopenia nel lignaggio come di seguito:

-Linea eritroide: Emoglobina <= 9 g/dL e conta dei reticolociti < 60 x 10^9/L o dipendenza da trasfusione di globuli rossi e midollo osseo ipocellulare per età con precursori dei globuli rossi assenti o ridotti

O

Lignaggio piastrinico: trombocitopenia <= 30 x 10^9/L o dipendenza da trasfusione piastrinica e midollo osseo ipocellulare per età con megacariociti assenti o ridotti

O

Lignaggio dei granulociti: Neutropenia <= 0,5 x 10^9/L e midollo osseo ipocellulare per età con granulopoiesi assente o ridotta

• Nessuna evidenza di soppressione virale o farmacologica del midollo, T-LGL, displasia o anemie da sottoproduzione secondarie a B12, folati, ferro o altre cause reversibili.
• Malattia recidivante o refrattaria come evidenziato da un ciclo di almeno 1 precedente terapia.

COORTE 4: T-LGL RECIDIVATO/REFRATTARIO CON CITOPENIE:

• Anamnesi clinica a supporto della diagnosi di leucemia T-LGL (ovvero, una storia di citopenie con evidenza morfologica del sangue periferico di LGL).
• Studi immunofenotipici del sangue periferico che mostrano un aumento della popolazione di T-LGL (suggerito dalla colorazione con CD3+, CD8+ e CD16+ o CD57+) o cellule T gamma-delta.
• Riarrangiamento ristretto o clonale del recettore delle cellule T mediante PCR

E citopenia come segue:

Neutropenia grave (< 0,5 x 10^9/L);

O

Trombocitopenia grave (<= 20 x 10^9/L) o trombocitopenia moderata (<= 50 x 10^9/L) con sanguinamento attivo;

O

Anemia sintomatica con emoglobina <= 9 g/dL o dipendenza da trasfusione di globuli rossi

- Malattia recidivante o refrattaria come evidenziato da un ciclo di almeno 1 precedente terapia.

COORTE 5: MDS IPOPLASTICO:

-Una diagnosi di MDS ipoplasica secondo i criteri dell'OMS 2016, dell'OMS 2022 o dell'ICC con citopenie significative definite come:

Midollo osseo ipocellulare per età

E

O displasia morfologica o anomalia citogenetica

E

Almeno uno dei seguenti:

• Neutropenia: conta assoluta dei neutrofili < 0,5 x 10^9/L
• Trombocitopenia: conta piastrinica < 30 x 10^9/L o dipendenza da trasfusione piastrinica

• Anemia: Emoglobina <9g/dL o dipendenza da trasfusione di globuli rossi o conta assoluta dei reticolociti <60 x 10^9/L

  • Malattia recidivante o refrattaria come evidenziato da un ciclo di almeno 1 precedente terapia

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

• Diagnosi nota o alto sospetto di anemia di Fanconi o altra sindrome da insufficienza midollare costituzionale
• Evidenza di un disturbo clonale con citogenetica a basso rischio secondo i criteri R-IPSS che coinvolge il cromosoma 7 (-7del/-7), il cromosoma 3 (inv 3/del3/t(3)) o tre o più anomalie cromosomiche (complesso).
• MDS con EB-1, EB-2, AML, leucemia mielomonocitica cronica (CMML), MDS/MPN.
• Per MDS: ha ricevuto agente stimolante l'eritropoiesi (ESA), agente ipometilante, chemioterapia o terapia immunomodulante entro 8 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• Infezione che non risponde adeguatamente alla terapia appropriata
• Partecipanti con HIV non trattato o scarsamente controllato, epatite B o C
• Partecipanti con cancro che sono in trattamento chemioterapico attivo
• Presenza di funzionalità renale gravemente compromessa definita da CrCl (calcolata da eGFR) inferiore a 15 mL/min che non richiede dialisi renale
• Gravidanza in corso, o riluttanza ad assumere contraccettivi orali o utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera o praticare l'astinenza per astenersi dalla gravidanza se potenzialmente fertile durante questo studio
• Stato moribondo o malattia epatica, renale, cardiaca, neurologica, polmonare, infettiva o metabolica concomitante di gravità tale da precludere la capacità del partecipante di tollerare la terapia del protocollo o che è probabile la morte entro 7-10 giorni
• Incapacità di comprendere la natura sperimentale dello studio o di fornire il consenso informato o non dispone di un rappresentante o surrogato legalmente autorizzato in grado di fornire il consenso informato
• Ipersensibilità a ruxolitinib o ai suoi componenti
• Incapacità di deglutire le pillole
• Attualmente allattamento
• Tumore cutaneo attivo non melanoma
• Trombosi acuta (infarto del miocardio, cardiopatia ischemica che richiede stent, ictus, embolia polmonare o trombosi venosa profonda) negli ultimi 6 mesi
• Pazienti con un clone EPN >50% che non stanno assumendo terapia anticoagulante o anticomplemento