Inibidor JAK1/2 Ruxolitinibe para Insuficiência Recidivante/Refratária da Medula Óssea Imune

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO/EXCLUSÃO:

Participantes de ambos os sexos serão considerados para inclusão neste estudo. Não haverá discriminação racial, étnica ou de gênero. Para ser elegível para participar da parte de tratamento deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão e nenhum dos seguintes critérios de exclusão:

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

TODAS AS COORTES:

• Capacidade do participante ou representante legalmente autorizado (LAR) de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito
• 18 anos ou mais

• Para mulheres com potencial para engravidar, desejo declarado de usar um método contraceptivo aceito durante o estudo. Os métodos contraceptivos aceitos são:

  • abstinência total
  • Uso de um dispositivo hormonal implantado ou intrauterino por pelo menos 30 dias consecutivos antes da administração do medicamento do estudo
  • Uso de contraceptivos orais, adesivos ou injetáveis ​​ou um dispositivo hormonal vaginal por pelo menos 30 dias consecutivos antes da infusão do medicamento do estudo
  • Uso de um dispositivo intrauterino não hormonal por pelo menos 30 dias consecutivos antes da administração do medicamento do estudo
  • Dois métodos de barreira, como um diafragma com espermicida ou um preservativo com espermicida
• Para homens sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar, desejo declarado de concordar em usar um preservativo com espermicida durante o estudo.
• Diagnóstico de insuficiência imunológica da medula óssea (ver coorte específica)

COORTE 1: SAA RECIDIVANTE/REFRATÁRIA:

Atenda aos 3 critérios abaixo:

Anemia aplástica grave:

-Celularidade da medula óssea <30% excluindo linfócitos

E

Pelo menos dois dos seguintes:

• Contagem absoluta de neutrófilos < 0,5 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas < 20 x 10^9/L

• Contagem absoluta de reticulócitos < 60 x 10^9/L

  • Doença recidivante ou refratária, conforme evidenciado por um curso de pelo menos 1 terapia anterior.
  • Não adequado para transplante devido à idade, comorbidades, falta de doador adequado ou escolha do participante.

COORTE 2: AA MODERADO RECIDIVANTE/REFRATÁRIO:

AA moderado:

• Anemia aplástica (medula óssea hipocelular para a idade) sem evidência de outros processos patológicos que causam insuficiência medular e depressão de pelo menos duas das três contagens sanguíneas abaixo dos valores normais, mas não preenchendo os critérios para SAA:

  • Contagem absoluta de neutrófilos <= l,2 x 10^9/L
  • Contagem de plaquetas <= 70 x 10^9/L
  • Anemia com hemoglobina <= 9 g/dL e contagem absoluta de reticulócitos < 60 x 10^9/L ou dependência de transfusão
• Doença recidivante ou refratária, conforme evidenciado por um curso de pelo menos 1 terapia anterior.

COORTE 3: DISTÚRBIOS DE FALHA DE MEDULA ÓSSEA RECIDIVADA/REFRATÁRIA DE UNILINEAGEM:

Citopenia na linhagem conforme abaixo:

-Linhagem eritroide: Hemoglobina <= 9 g/dL e contagem de reticulócitos < 60 x 10^9/L ou dependência de transfusão de hemácias e medula óssea hipocelular para a idade com precursores de hemácias ausentes ou reduzidos

OU

Linhagem plaquetária: Trombocitopenia <= 30 x 10^9/L ou dependência de transfusão de plaquetas e medula óssea hipocelular para a idade com megacariócitos ausentes ou reduzidos

OU

Linhagem de granulócitos: Neutropenia <= 0,5 x 10^9/L e medula óssea hipocelular para a idade com granulopoiese ausente ou reduzida

• Nenhuma evidência de supressão viral ou medicamentosa da medula, T-LGL, displasia ou anemias de subprodução secundárias a B12, folato, ferro ou outras causas reversíveis.
• Doença recidivante ou refratária, conforme evidenciado por um curso de pelo menos 1 terapia anterior.

COORTE 4: T-LGL RECIDIVANTE/REFRATÁRIA COM CITOPENIAS:

• História clínica que dá suporte ao diagnóstico de leucemia T-LGL (ou seja, história de citopenias com evidência morfológica de sangue periférico de LGLs).
• Estudos imunofenotípicos de sangue periférico mostrando uma população aumentada de T-LGLs (sugerida pela coloração com CD3+, CD8+ e CD16+ ou CD57+) ou células T gama-delta.
• Rearranjo restrito ou clonal do receptor de células T por PCR

E citopenia da seguinte forma:

Neutropenia grave (< 0,5 x 10^9/L);

OU

Trombocitopenia grave (<= 20 x 10^9/L) ou trombocitopenia moderada (<= 50 x 10^9/L) com sangramento ativo;

OU

Anemia sintomática com hemoglobina <= 9 g/dL ou dependência de transfusão de hemácias

-Doença recidivante ou refratária, conforme evidenciado por um curso de pelo menos 1 terapia anterior.

COORTE 5: MDS HIPOPLÁSTICA:

-Um diagnóstico de SMD hipoplásica pelos critérios da OMS 2016, OMS 2022 ou ICC com citopenias significativas definidas como:

Medula óssea hipocelular para a idade

E

Displasia morfológica ou anormalidade citogenética

E

Pelo menos um dos seguintes:

• Neutropenia: Contagem absoluta de neutrófilos < 0,5 x 10^9/L
• Trombocitopenia: contagem de plaquetas < 30 x 10^9/L ou dependência de transfusão de plaquetas

• Anemia: Hemoglobina < 9g/dL ou dependência de transfusão de hemácias ou contagem absoluta de reticulócitos <60 x 10^9/L

  • Doença recidivante ou refratária, conforme evidenciado por um curso de pelo menos 1 terapia anterior

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Um indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

• Diagnóstico conhecido ou alta suspeita de anemia de Fanconi ou outra síndrome de insuficiência medular constitucional
• Evidência de um distúrbio clonal com citogenética de baixo risco de acordo com os critérios R-IPSS envolvendo o cromossomo 7 (-7del/-7), cromossomo 3 (inv 3/del3/t(3)) ou três ou mais anormalidades cromossômicas (complexas).
• MDS com EB-1, EB-2, AML, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), MDS/MPN.
• Para MDS: Recebeu agente estimulante da eritropoiese (ESA), agente hipometilante, quimioterapia ou terapia imunomoduladora dentro de 8 semanas antes da entrada no estudo.
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• Infecção que não responde adequadamente à terapia apropriada
• Participantes com HIV não tratado ou mal controlado, hepatite B ou C
• Participantes com câncer que estão em tratamento quimioterápico ativo
• Presença de função renal gravemente prejudicada definida por CrCl (conforme calculado por eGFR) inferior a 15 mL/min sem necessidade de diálise renal
• Gravidez atual, ou falta de vontade de tomar contraceptivos orais ou usar um método anticoncepcional de barreira ou praticar abstinência para abster-se de gravidez se houver potencial para engravidar durante este estudo
• Estado moribundo ou doença concomitante hepática, renal, cardíaca, neurológica, pulmonar, infecciosa ou metabólica de tal gravidade que impediria a capacidade do participante de tolerar a terapia de protocolo, ou que a morte dentro de 7-10 dias é provável
• Incapacidade de entender a natureza investigativa do estudo ou de dar consentimento informado ou não ter um representante ou substituto legalmente autorizado que possa fornecer consentimento informado
• Hipersensibilidade ao ruxolitinibe ou seus componentes
• Incapacidade de engolir comprimidos
• Atualmente amamentando
• Câncer de pele não melanoma ativo
• Trombose aguda (infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica que requer stents, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda) nos últimos 6 meses
• Pacientes com clone de HPN > 50% que não estão tomando anticoagulação ou terapia anticomplementar