JAK1/2-inhibiittori ruksolitinibi uusiutuneen/refraktaarisen immuuni-luuytimen vajaatoiminnan hoitoon
Vaiheen I/II tutkimus JAK1/2-estäjän ruksolitinibistä uusiutuneen/refraktorisen immuuni-luuytimen vajaatoiminnan hoitoon
Tausta:
Immuuniluuytimen vajaatoiminta on tila, joka ilmenee, kun ihmisen immuunijärjestelmä hyökkää luuytimen soluja vastaan. Tämä voi johtaa sairauksiin, mukaan lukien erityyppiset anemiat ja verisyöpä. Jotkut näistä sairauksista voivat olla tappavia. Parempia hoitoja tarvitaan.
Tavoite:
Lääkkeen (ruksolitinibin) testaaminen ihmisillä, joilla on erilaisia immuunijärjestelmän luuytimen vajaatoimintaa.
Kelpoisuus:
18-vuotiaat ja sitä vanhemmat aikuiset, joilla on luuytimen immuunivajaus.
Design:
Osallistujat seulotaan. Heille tehdään fyysinen koe. He antavat näytteitä verestä ja syljestä. Heille tehdään luuydinbiopsia: Suuri neula työnnetään pieneen leikkaukseen luun sisällä olevan pehmytkudoksen näytteen poistamiseksi. Joillekin osallistujille voidaan ottaa ihobiopsia: Pieni pala ihoa poistetaan. Joillakin voi olla tietokonetomografia (CT): He makaavat pöydällä, joka liukuu donitsin muotoiseen koneeseen, joka käyttää röntgensäteitä kuvien tekemiseen kehon sisäpuolelta.
Ruksolitinibi on suun kautta otettava tabletti. Osallistujat ottavat lääkkeen kahdesti päivässä 6 kuukauden ajan.
Osallistujille otetaan verikokeita joka viikko lääkkeen käytön aikana. Nämä testit voi tehdä osallistujan oma lääkäri ja tulokset lähettää tutkijoille.
Osallistujat käyvät klinikalla sen jälkeen, kun he ovat ottaneet lääkettä 3 kuukautta ja 6 kuukautta ja sitten 1, 2 ja 3 vuoden kuluttua. Verikokeet ja luuytimen biopsia toistetaan.
Osallistujat, jotka paranevat lääkkeiden käytön aikana, voivat siirtyä tutkimuksen jatkovaiheeseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuksen kuvaus:
Tämä on prospektiivinen, ei-satunnaistettu, vaiheen I/II tutkimus, jossa osallistujia, joilla on uusiutunut/refraktorinen immuuniytimen vajaatoiminta (vaikea aplastinen anemia, kohtalainen aplastinen anemia, yhden linjan sytopeniat, T-LGL ja hypoplastinen MDS) hoidetaan JAK1/2-estäjä ruksolitinibi. Hypoteesimme on, että JAK1/2:n esto ruksolitinibillä johtaa hematologiseen paranemiseen osallistujilla, joilla on immuuniytimen vajaatoiminta.
Tavoitteet:
Ensisijaisena tavoitteena on arvioida JAK1/2-estäjän ruksolitinibin turvallisuutta ja tehoa immuuniytimen vajaatoiminnassa.
Toissijaisina tavoitteina on arvioida varhaista ja pitkäaikaista hematologista vastetta, vasteen syvyyttä, verensiirron riippumattomuuden kehittymistä, uusiutumisen nopeutta, klonaalisen evoluution nopeutta myeloidiseksi maligniteetiksi ja paroksismaaliseksi yöksi hemoglobinuriaksi (PNH), 3 vuoden kokonaiseloonjäämistä, vastetta sen jälkeen. hoidon uudelleen aloittaminen uusiutuneilla osallistujilla, suurin siedetty annos.
Päätepisteet:
Ensisijaiset päätetapahtumat ovat: (a) ensisijainen turvallisuuspäätetapahtuma on niiden osallistujien määrä, jotka suorittavat täyden ruksolitinibihoidon ilman hematologisen toksisuuden edellyttämää lopettamista 6 kuukauden aikana hoidon aloittamisesta; (b) Ensisijainen tehon päätetapahtuma on kokonaisvaste (OR) 6 kuukauden kuluttua.
Toissijaisia päätepisteitä ovat aika TAI, TAI 3 kuukauden kohdalla, verensiirron riippumattomuuden kehittyminen 3 ja 6 kuukauden kohdalla, vasteen tyyppi 3 ja 6 kuukauden kohdalla, uusiutumisen nopeus 3 vuoteen asti, kloonien evoluution nopeus 3 vuoteen asti, 3 - vuoden kokonaiseloonjääminen (OS) ja enimmäisruksolitinibiannoksen sietäneiden osallistujien lukumäärä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
- SISÄLTÖ-/POISULKETUSPERUSTEET:
Molempien sukupuolten osallistujat otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Ei tule olemaan rotuun, etniseen tai sukupuoleen perustuvaa syrjintää. Ollakseen oikeutettu osallistumaan tämän tutkimuksen hoitoosuuteen henkilön on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit eikä mikään seuraavista poissulkemiskriteereistä:
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
KAIKKI KOHORTIT:
- Osallistujan tai laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla valmis allekirjoittamaan
- Ikä 18 tai vanhempi
Hedelmällisessä iässä oleville naisille ilmoitetaan halukkuudesta käyttää hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat:
- Täydellinen pidättyvyys
- implantoidun tai kohdunsisäisen hormonaalisen laitteen käyttö vähintään 30 peräkkäisenä päivänä ennen tutkimuslääkkeen antamista
- Suun kautta otettavan, laastarin tai injektoitavan ehkäisyvälineen tai emättimen hormonaalisen laitteen käyttö vähintään 30 peräkkäisen päivän ajan ennen tutkimuslääkeinfuusiota
- Ei-hormonaalisen kohdunsisäisen laitteen käyttö vähintään 30 peräkkäisenä päivänä ennen tutkimuslääkkeen antamista
- Kaksi estemenetelmää, kuten pallea spermisidillä tai kondomi spermisidillä
- Seksuaalisesti aktiivisille miehille, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, ilmoittanut olevansa valmis käyttämään spermisidiä sisältävää kondomia tutkimuksen ajan.
- Immuunijärjestelmän luuytimen vajaatoiminnan diagnoosi (katso erityinen kohortti)
KOHORTTI 1: UUDETTU/TULENKESTÄVÄ SAA:
Täytä kaikki 3 alla olevaa kriteeriä:
Vaikea aplastinen anemia:
- Luuytimen sellulaarisuus <30 %, lymfosyyttejä lukuun ottamatta
JA
Vähintään kaksi seuraavista:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 0,5 x 10^9/l
- Verihiutalemäärä < 20 x 10^9/l
Absoluuttinen retikulosyyttien määrä < 60 x 10^9/l
- Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus, josta on osoituksena vähintään 1 aikaisempi hoitojakso.
- Ei sovellu elinsiirtoon iän, samanaikaisten sairauksien, sopivan luovuttajan puutteen tai osallistujan valinnan vuoksi.
KOHORTTI 2: UUDETTU/TUNKESTÄVÄ KOHTAINEN AA:
Keskitaso AA:
Aplastinen anemia (hyposellulaarinen luuydin iän mukaan), jossa ei ole todisteita muista sairausprosesseista, jotka aiheuttavat luuytimen vajaatoimintaa, ja vähintään kaksi kolmesta verenkuvan laskusta normaaliarvojen alapuolella, mutta ei täytä SAA:n kriteerejä:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä <= l,2 x 10^9/l
- Verihiutaleiden määrä <= 70 x 10^9/l
- Anemia, jossa hemoglobiini <= 9 g/dl ja absoluuttinen retikulosyyttimäärä < 60 x 10^9/l tai verensiirtoriippuvuus
- Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus, josta on osoituksena vähintään 1 aikaisempi hoitojakso.
KOHORTTI 3: UUDETTU/TULKAKASTINEN YLILINEAGE LUUYDINVAIKUTUKSET:
Sytopenia suvussa kuten alla:
-Erytroidinen linja: hemoglobiini <= 9 g/dl ja retikulosyyttien määrä < 60 x 10^9/l tai punasolujen verensiirtoriippuvuus ja hyposellulaarinen luuydin iän mukaan, jossa punasolujen esiasteita puuttuu tai on vähentynyt
TAI
Verihiutalelinja: Trombosytopenia <= 30 x 10^9/l tai verihiutaleiden siirtoriippuvuus ja hyposellulaarinen luuydin iän mukaan, jossa megakaryosyyttejä puuttuu tai on vähentynyt
TAI
Granulosyyttilinja: Neutropenia <= 0,5 x 10^9/l ja hyposellulaarinen luuydin iän mukaan, jossa granulopoieesi puuttuu tai vähentynyt
- Ei todisteita virus- tai lääkeydinsuppressiosta, T-LGL:stä, dysplasiasta tai B12:n, folaatin, raudan tai muista palautuvista syistä johtuvasta alituotantoanemiasta.
- Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus, josta on osoituksena vähintään 1 aikaisempi hoitojakso.
KOHORTTI 4: UUDETTU/Tulenkestävä T-LGL SYTOPENIALLA:
- Kliininen historia, joka tukee T-LGL-leukemian diagnoosia (eli sytopeniat, joissa on perifeerisen veren morfologisia todisteita LGL:istä).
- Immunofenotyyppiset tutkimukset ääreisverestä, jotka osoittavat lisääntynyttä T-LGL-populaatiota (CD3+-, CD8+- ja CD16+- tai CD57+-värjäys ehdottaa) tai gamma-delta-T-soluja.
- T-solureseptorin rajoitettu tai klonaalinen uudelleenjärjestely PCR:llä
JA sytopenia seuraavasti:
Vaikea neutropenia (< 0,5 x 10^9/l);
TAI
Vaikea trombosytopenia (<= 20 x 10^9/l) tai kohtalainen trombosytopenia (<= 50 x 10^9/l), johon liittyy aktiivista verenvuotoa;
TAI
Oireinen anemia, jossa hemoglobiiniarvo <= 9 g/dl tai punasolujen siirtoriippuvuus
- Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus, josta on osoituksena vähintään yksi aikaisempi hoitojakso.
KOHORTTI 5: HYPOPLASTINEN MDS:
- Hypoplastisen MDS-diagnoosi WHO 2016-, WHO 2022- tai ICC-kriteerien mukaan ja merkittäviin sytopenioihin, jotka määritellään seuraavasti:
Luuydin hyposellulaarinen ikään nähden
JA
Joko morfologinen dysplasia tai sytogeneettinen poikkeavuus
JA
Ainakin yksi seuraavista:
- Neutropenia: Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 0,5 x 10^9/l
- Trombosytopenia: verihiutaleiden määrä < 30 x 10^9/l tai verihiutaleiden siirtoriippuvuus
Anemia: Hemoglobiini < 9 g/dl tai punasolujen verensiirtoriippuvuus tai absoluuttinen retikulosyyttimäärä <60 x 10^9/l
- Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus, josta on osoituksena vähintään 1 aikaisempi hoitojakso
POISTAMISKRITEERIT:
Henkilö, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen:
- Fanconin anemia tai muu perustuslaillinen luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä tunnettu diagnoosi tai suuri epäily
- Todisteet klonaalisesta häiriöstä, jonka riskisytogenetiikka on huono R-IPSS-kriteerien mukaan, mukaan lukien kromosomi 7 (-7del/-7), kromosomi 3 (inv 3/del3/t(3)) tai kolme tai useampia kromosomipoikkeavuuksia (kompleksi).
- MDS ja EB-1, EB-2, AML, krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), MDS/MPN.
- MDS: on saanut erytropoieesia stimuloivaa ainetta (ESA), hypometyloivaa ainetta, kemoterapiaa tai immunomoduloivaa hoitoa 8 viikon kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista.
- Aiempi etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
- Infektio ei reagoi riittävästi asianmukaiseen hoitoon
- Osallistujat, joilla on hoitamaton tai huonosti hallinnassa oleva HIV, B- tai C-hepatiitti
- Osallistujat, joilla on syöpä ja jotka ovat aktiivisessa kemoterapeuttisessa hoidossa
- CrCl:n määrittelemä vakava munuaisten vajaatoiminta (eGFR:n mukaan laskettuna) alle 15 ml/min, joka ei vaadi munuaisdialyysiä
- Nykyinen raskaus tai haluttomuus ottaa oraalisia ehkäisyvalmisteita tai käyttää ehkäisymenetelmää tai harjoittaa pidättymistä raskaudesta pidättäytymiseksi, jos olet hedelmällisessä iässä tämän tutkimuksen aikana
- Kuoleva tila tai samanaikainen maksa-, munuais-, sydän-, neurologinen, keuhko-, infektio- tai aineenvaihduntasairaus, jonka vakavuus estää osallistujan kyvyn sietää protokollahoitoa tai että kuolema 7–10 päivän sisällä on todennäköistä
- Kyvyttömyys ymmärtää tutkimuksen tutkittavaa luonnetta tai antaa tietoon perustuvaa suostumusta tai hänellä ei ole laillisesti valtuutettua edustajaa tai korviketta, joka voisi antaa tietoisen suostumuksen
- Yliherkkyys ruksolitinibille tai sen aineosille
- Kyvyttömyys niellä pillereitä
- Tällä hetkellä imetys
- Aktiivinen ei-melanooma-ihosyöpä
- Akuutti tromboosi (sydäninfarkti, stenttejä vaativa iskeeminen sydänsairaus, aivohalvaus, keuhkoembolia tai syvä laskimotukos) viimeisen 6 kuukauden aikana
- Potilaat, joiden PNH-klooni > 50 %, jotka eivät käytä antikoagulaatio- tai antikomplementtihoitoa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Cohort 1: PParticipants with Severe Aplastic Anemia (SAA)
Participants diagnosed with Severe Aplastic Anemia (SAA) will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
|
Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
|
|
Kokeellinen: Cohort 2: Participants with Moderate Aplastic Anemia (MAA)
Participants diagnosed with Moderate Aplastic Anemia (MAA) will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
|
Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
|
|
Kokeellinen: Cohort 3: Participants with Unilineage Bone Marrow Failure Disorder
Participants diagnosed with Unilineage Bone Marrow Failure Disorder will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
|
Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
|
|
Kokeellinen: Cohort 4: Participants with T-cell large granular lymphocyte (T-LGL) leukemia
Participants diagnosed with T-cell large granular lymphocyte (T-LGL) will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily
|
Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
|
|
Kokeellinen: Cohort 5: Participants with hypoplastic myelodysplastic syndrome (hMDS)
Participants diagnosed with hypoplastic myelodysplastic syndrome (hMDS) will be administered ruxolitinib 5 mg by mouth twice daily.
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
|
Participants will be instructed to take ruxolitinib at up to 20mg (total) BID for up to 6 months (with or without food).
The dose will be increased weekly in 5 mg twice-daily increments, up to a maximum dose of 20 mg by mouth twice daily.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Number of Participants Who Completed a Full Course of Ruxolitinib Without Discontinuation Due to Hematologic Toxicity
Aikaikkuna: 6 months
|
Numbers of participants who complete a full course of ruxolitinib without discontinuation due to hematologic toxicity in the 6 months following treatment initiation. Discontinuation due to hematologic toxicity is defined as those participants that remain off drug for 6 consecutive weeks due to ongoing hematologic toxicity. Hematologic toxicity for this study will be defined as follows:
|
6 months
|
|
Number of Participants Who Achieved an Overall Response
Aikaikkuna: 6 months
|
Participants who had a CR at 3 months and discontinued study drug were considered responders, even if they subsequently relapsed. • Cohort 1: Response: No Camitta SAA criteria; ≥2 of ANC ≥0.5 × 10⁹/L, platelets ≥20 × 10⁹/L, reticulocytes ≥60 × 10⁹/L on 2 counts ≥1 week apart Complete Response (CR): ANC ≥1 × 10⁹/L, platelets ≥100 × 10⁹/L, Hb ≥10 g/dL Partial Response (PR): Response but not CR • Cohorts 3: Response: ≥1 evaluable lineage response Erythroid: Hb ↑ >1.5 g/dL, ≥4 fewer RBC transfusions/8 weeks, or reticulocytes >60 × 10⁹/L Platelet: ↑ ≥30 × 10⁹/L if baseline ≥20 × 10⁹/L, or <20 to >20 × 10⁹/L and ≥100% ↑ Neutrophil: ≥100% ↑ and absolute ↑ >0.5 × 10⁹/L CR: ANC ≥1 × 10⁹/L, platelets ≥100 × 10⁹/L, Hb ≥10 g/dL • Cohort 4: Response: ≥1 evaluable lineage response CHR: ANC >1.5 × 10⁹/L, platelets >150 × 10⁹/L, lymphocytes <4 × 10⁹/L PHR: Improvement in ≥1 affected parameter but not CHR CMR: No clonal T-cell detection and CHR CR: CHR and CMR |
6 months
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Hematological Response
Aikaikkuna: 3, 12 months, and yearly thereafter
|
3, 12 months, and yearly thereafter
|
|
Depth of Response
Aikaikkuna: 3, 6 months
|
3, 6 months
|
|
Rate of Clonal Evolution
Aikaikkuna: Variable
|
Variable
|
|
Rate of Relapse
Aikaikkuna: Variable
|
Variable
|
|
Time to Transfusion Independence
Aikaikkuna: Variable
|
Variable
|
|
Overall Survival
Aikaikkuna: Variable
|
Variable
|
|
Hematological Response of Relapse Subjects That Re-start Treatment
Aikaikkuna: Variable
|
Variable
|
|
Percent of Patients Tolerating 20 mg Ruxolitinib BID.
Aikaikkuna: Variable
|
Variable
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Emma M Groarke, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 10001667
- 001667-H
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .