JAK1/2 Inhibitor Ruksolitynib w przypadku nawracającej/opornej niewydolności odpornościowej szpiku kostnego

• KRYTERIA WŁĄCZENIA/WYKLUCZENIA:

Uczestnicy obojga płci będą brani pod uwagę do włączenia do tego badania. Nie będzie dyskryminacji rasowej, etnicznej ani ze względu na płeć. Aby kwalifikować się do udziału w części terapeutycznej tego badania, dana osoba musi spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia i żadne z poniższych kryteriów wykluczenia:

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

WSZYSTKIE KORTY:

• Zdolność uczestnika lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia i chęci podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Wiek 18 lat lub starszy

• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym wyrażono gotowość do stosowania akceptowanej metody antykoncepcji w czasie trwania badania. Akceptowane metody antykoncepcji to:

  • Całkowita abstynencja
  • Stosowanie wszczepionego lub wewnątrzmacicznego urządzenia hormonalnego przez co najmniej 30 kolejnych dni przed podaniem badanego leku
  • Stosowanie doustnych, plastrów lub wstrzykiwanych środków antykoncepcyjnych lub dopochwowych środków antykoncepcyjnych przez co najmniej 30 kolejnych dni przed wlewem badanego leku
  • Stosowanie niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej przez co najmniej 30 kolejnych dni przed podaniem badanego leku
  • Dwie metody barierowe, takie jak diafragma ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym
• W przypadku aktywnych seksualnie mężczyzn z partnerką w wieku rozrodczym deklarowano chęć wyrażenia zgody na stosowanie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym na czas trwania badania.
• Rozpoznanie immunologicznej niewydolności szpiku kostnego (patrz konkretna kohorta)

KOHORT 1: SAA NAWROTOWE/OPORNE:

Spełnij wszystkie 3 poniższe kryteria:

Ciężka niedokrwistość aplastyczna:

-Komórkowość szpiku kostnego <30% z wyłączeniem limfocytów

I

Co najmniej dwa z poniższych:

• Bezwzględna liczba neutrofili < 0,5 x 10^9/L
• Liczba płytek krwi < 20 x 10^9/l

• Bezwzględna liczba retikulocytów < 60 x 10^9/L

  • Choroba nawracająca lub oporna na leczenie, potwierdzona przebiegiem co najmniej 1 wcześniejszej terapii.
  • Nie nadaje się do przeszczepu ze względu na wiek, choroby współistniejące, brak odpowiedniego dawcy lub wybór uczestnika.

KOHORTA 2: NAWROT/REFRAKCJA UMIARKOWANA AA:

Umiarkowane AA:

• Niedokrwistość aplastyczna (hipokomórkowy szpik kostny dla wieku) bez dowodów na inne procesy chorobowe powodujące niewydolność szpiku i obniżenie co najmniej dwóch z trzech morfologii krwi poniżej prawidłowych wartości, ale niespełniające kryteriów SAA:

  • Bezwzględna liczba neutrofili <= l,2 x 10^9/l
  • Liczba płytek krwi <= 70 x 10^9/l
  • Niedokrwistość z hemoglobiną <= 9 g/dl i bezwzględną liczbą retikulocytów < 60 x 10^9/l lub zależność od transfuzji
• Choroba nawracająca lub oporna na leczenie, potwierdzona przebiegiem co najmniej 1 wcześniejszej terapii.

KOHORA 3: NAWROTY/OPIERWALNE ZABURZENIA SZPIKU KOSTNEGO JEDNOLINIOWE:

Cytopenia w linii jak poniżej:

- Linia erytroidalna: Hemoglobina <= 9 g/dl i liczba retikulocytów < 60 x 10^9/l lub zależność od transfuzji krwinek czerwonych i hipokomórkowy szpik kostny dla wieku z nieobecnością lub zmniejszoną liczbą prekursorów krwinek czerwonych

LUB

Linia płytek krwi: Trombocytopenia <= 30 x 10^9/L lub zależność od transfuzji płytek krwi i hipokomórkowy szpik kostny dla wieku z brakiem lub zmniejszoną liczbą megakariocytów

LUB

Linia granulocytów: neutropenia <= 0,5 x 10^9/L i hipokomórkowy szpik kostny dla wieku z brakiem lub zmniejszoną granulopoezą

• Brak dowodów na wirusową lub lekową supresję szpiku, T-LGL, dysplazję lub niedokrwistość z niedoboru produkcji wtórną do witaminy B12, kwasu foliowego, żelaza lub innych odwracalnych przyczyn.
• Choroba nawracająca lub oporna na leczenie, potwierdzona przebiegiem co najmniej 1 wcześniejszej terapii.

KOHORT 4: T-LGL NAWROTOWY/OPIERWALNY Z CYTOPENIĄ:

• Historia kliniczna potwierdzająca rozpoznanie białaczki T-LGL (tj. historia cytopenii z morfologicznymi dowodami obecności LGL we krwi obwodowej).
• Badania immunofenotypowe krwi obwodowej wykazujące zwiększoną populację T-LGL (sugerowane przez barwienie limfocytami T CD3+, CD8+ i CD16+ lub CD57+) lub gamma-delta.
• Ograniczona lub klonalna rearanżacja receptora komórek T metodą PCR

ORAZ cytopenia w następujący sposób:

ciężka neutropenia (< 0,5 x 10^9/l);

LUB

Ciężka trombocytopenia (<= 20 x 10^9/l) lub umiarkowana trombocytopenia (<= 50 x 10^9/l) z aktywnym krwawieniem;

LUB

Objawowa niedokrwistość z hemoglobiną <= 9 g/dl lub uzależnienie od krwinek czerwonych

- Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie, potwierdzona przebiegiem co najmniej 1 wcześniejszej terapii.

KOHORT 5: HIPOPLASTICZNY MDS:

-Rozpoznanie hipoplazji MDS według kryteriów WHO 2016, WHO 2022 lub ICC z istotnymi cytopeniami zdefiniowanymi jako:

Hipokomórkowy szpik kostny dla wieku

I

Albo dysplazja morfologiczna, albo nieprawidłowości cytogenetyczne

I

Co najmniej jedno z poniższych:

• Neutropenia: Bezwzględna liczba neutrofili < 0,5 x 10^9/l
• Małopłytkowość: liczba płytek krwi < 30 x 10^9/l lub zależność od transfuzji płytek krwi

• Niedokrwistość: Hemoglobina < 9 g/dl lub zależność od transfuzji krwinek czerwonych lub bezwzględna liczba retikulocytów <60 x 10^9/l

  • Choroba nawracająca lub oporna na leczenie, potwierdzona przebiegiem co najmniej 1 wcześniejszej terapii

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Osoba, która spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

• Znane rozpoznanie lub duże podejrzenie niedokrwistości Fanconiego lub innego zespołu konstytucyjnej niewydolności szpiku
• Dowody na chorobę klonalną z cytogenetyką niskiego ryzyka zgodnie z kryteriami R-IPSS obejmującą chromosom 7 (-7del/-7), chromosom 3 (inv 3/del3/t(3)) lub trzy lub więcej nieprawidłowości chromosomalnych (złożone).
• MDS z EB-1, EB-2, AML, przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML), MDS/MPN.
• W przypadku MDS: otrzymał środek stymulujący erytropoezę (ESA), środek hipometylujący, chemioterapię lub terapię immunomodulującą w ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania.
• Historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)
• Infekcja nieodpowiadająca odpowiednio na odpowiednią terapię
• Uczestnicy z nieleczonym lub źle kontrolowanym wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C
• Uczestnicy z chorobą nowotworową, którzy są w trakcie aktywnego leczenia chemioterapeutycznego
• Obecność ciężkich zaburzeń czynności nerek określonych przez CrCl (obliczony na podstawie eGFR) poniżej 15 ml/min bez konieczności dializy nerek
• Obecna ciąża lub niechęć do przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych lub barierowych metod antykoncepcji lub abstynencja w celu powstrzymania się od zajścia w ciążę, jeśli kobieta może zajść w ciążę podczas tego badania
• Stan konający lub współistniejąca choroba wątroby, nerek, serca, neurologiczna, płucna, zakaźna lub metaboliczna o takim nasileniu, że wyklucza to zdolność uczestnika do tolerowania terapii zgodnej z protokołem lub że prawdopodobny jest zgon w ciągu 7-10 dni
• Niemożność zrozumienia badawczego charakteru badania lub wyrażenia świadomej zgody lub brak prawnie upoważnionego przedstawiciela lub zastępcy, który może udzielić świadomej zgody
• Nadwrażliwość na ruksolitynib lub jego składniki
• Niemożność połknięcia tabletek
• Obecnie karmienie piersią
• Aktywny nieczerniakowy rak skóry
• Ostra zakrzepica (zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca wymagająca stentów, udar, zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Pacjenci z klonem PNH >50%, którzy nie przyjmują leków przeciwzakrzepowych ani antydopełniacza