JAK1/2-hæmmer Ruxolitinib mod recidiverende/refraktær immunknoglemarvssvigt

• INKLUSION/EXKLUSIONSKRITERIER:

Deltagere af begge køn vil blive overvejet at inkludere i denne undersøgelse. Der vil ikke være nogen race-, etnisk- eller kønsdiskrimination. For at være berettiget til at deltage i behandlingsdelen af ​​denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende inklusionskriterier og ingen af ​​følgende eksklusionskriterier:

INKLUSIONSKRITERIER:

ALLE KOHORTER:

• Deltagerens eller juridisk autoriserede repræsentants (LAR) evne til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Alder 18 eller ældre

• For kvinder i den fødedygtige alder, erklæret villighed til at bruge en accepteret præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed. Accepterede præventionsmetoder er:

  • Total afholdenhed
  • Brug af en implanteret eller intrauterin hormonanordning i mindst 30 på hinanden følgende dage før administration af studielægemidlet
  • Brug af orale, plaster eller injicerbare præventionsmidler eller en vaginal hormonanordning i mindst 30 på hinanden følgende dage før undersøgelsesmedicininfusion
  • Brug af en ikke-hormonal intrauterin enhed i mindst 30 på hinanden følgende dage før administration af studielægemidlet
  • To barrieremetoder såsom et mellemgulv med sæddræbende middel eller et kondom med sæddræbende middel
• For seksuelt aktive mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, erklæret villighed til at acceptere at bruge et kondom med sæddræbende middel i hele undersøgelsens varighed.
• Diagnose af immun knoglemarvssvigt (se specifik kohorte)

KOHORT 1: TILBAGEKOMMENDE/ILDFRAKTÆR SAA:

Opfyld alle 3 kriterier nedenfor:

Alvorlig aplastisk anæmi:

-Knoglemarvscellularitet <30% ekskl. lymfocytter

OG

Mindst to af følgende:

• Absolut neutrofiltal < 0,5 x 10^9/L
• Blodpladeantal < 20 x 10^9/L

• Absolut retikulocyttal < 60 x 10^9/L

  • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom som påvist af et forløb på mindst 1 tidligere behandling.
  • Ikke egnet til transplantation på grund af alder, følgesygdomme, mangel på egnet donor eller deltagervalg.

KOHORT 2: TILBAGEKOMMENDE/ILDFRAKTÆR MODERAT AA:

Moderat AA:

• Aplastisk anæmi (hypocellulær knoglemarv for alder) uden bevis for andre sygdomsprocesser, der forårsager marvsvigt, og depression af mindst to ud af tre blodtal under de normale værdier, men som ikke opfylder kriterierne for SAA:

  • Absolut neutrofiltal <= l,2 x 10^9/L
  • Blodpladeantal <= 70 x 10^9/L
  • Anæmi med hæmoglobin <= 9 g/dL og absolut retikulocyttal < 60 x 10^9/L eller transfusionsafhængighed
• Tilbagefaldende eller refraktær sygdom som påvist af et forløb på mindst 1 tidligere behandling.

KOHORT 3: TILBAGEKOMMENDE/REFRAKTORISK UNILINEAGE knoglemarvsfejllidelser:

Cytopeni i afstamning som nedenfor:

-Erythroid afstamning: Hæmoglobin <= 9 g/dL og retikulocyttal < 60 x 10^9/L eller afhængighed af røde blodlegemer og hypocellulær knoglemarv for alder med fraværende eller reducerede prækursorer for røde blodlegemer

ELLER

Blodpladeafstamning: Trombocytopeni <= 30 x 10^9/L eller blodpladetransfusionsafhængighed og hypocellulær knoglemarv for alder med manglende eller reducerede megakaryocytter

ELLER

Granulocytafstamning: Neutropeni <= 0,5 x 10^9/L og hypocellulær knoglemarv for alder med manglende eller reduceret granulopoiesis

• Ingen tegn på viral eller lægemiddelundertrykkelse af marven, T-LGL, dysplasi eller underproduktion anæmi sekundært til B12, folat, jern eller andre reversible årsager.
• Tilbagefaldende eller refraktær sygdom som påvist af et forløb på mindst 1 tidligere behandling.

KOHORT 4: TILBAGEKOMMENDE/REFRAKTÆR T-LGL MED CYTOPENIER:

• Klinisk historie, der understøtter diagnosen T-LGL leukæmi (dvs. en historie med cytopenier med perifere blodmorfologiske tegn på LGL'er).
• Immunfænotypiske undersøgelser af perifert blod, der viser en øget population af T-LGL'er (foreslået ved farvning med CD3+, CD8+ og CD16+ eller CD57+) eller gamma-delta T-celler.
• Begrænset eller klonal omlejring af T-cellereceptoren ved PCR

OG cytopeni som følger:

Alvorlig neutropeni (< 0,5 x 10^9/L);

ELLER

Alvorlig trombocytopeni (<= 20 x 10^9/L) eller moderat trombocytopeni (<= 50 x 10^9/L) med aktiv blødning;

ELLER

Symptomatisk anæmi med hæmoglobin <= 9 g/dL eller afhængighed af transfusion af røde blodlegemer

- Tilbagefaldende eller refraktær sygdom som påvist af et forløb på mindst 1 tidligere behandling.

KOHORT 5: HYPOPLASTISK MDS:

- En diagnose af hypoplastisk MDS af WHO 2016, WHO 2022 eller ICC kriterier med signifikante cytopenier defineret som:

Knoglemarv hypocellulær for alder

OG

Enten morfologisk dysplasi eller cytogenetisk abnormitet

OG

Mindst én af følgende:

• Neutropeni: Absolut neutrofiltal < 0,5 x 10^9/L
• Trombocytopeni: Trombocyttal < 30 x 10^9/L eller blodpladetransfusionsafhængighed

• Anæmi: Hæmoglobin < 9g/dL eller transfusionsafhængighed af røde blodlegemer eller absolut retikulocyttal <60 x 10^9/L

  • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom som påvist af et forløb på mindst 1 tidligere behandling

EXKLUSIONSKRITERIER:

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

• Kendt diagnose eller høj mistanke om Fanconi anæmi eller andet konstitutionelt marvsvigt syndrom
• Bevis på en klonal lidelse med dårlig risikocytogenetik i henhold til R-IPSS-kriterier, der involverer kromosom 7 (-7del/-7), kromosom 3 (inv 3/del3/t(3)) eller tre eller flere kromosomafvigelser (komplekse).
• MDS med EB-1, EB-2, AML, kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), MDS/MPN.
• For MDS: Har modtaget erythropoiesis-stimulerende middel (ESA), hypomethylerende middel, kemoterapi eller immunmodulerende behandling inden for 8 uger før studiestart.
• Anamnese med progressiv multifokal leuko-encefalopati (PML)
• Infektion reagerer ikke tilstrækkeligt på passende behandling
• Deltagere med ubehandlet eller dårligt kontrolleret HIV, Hepatitis B eller C
• Deltagere med kræft, som er i aktiv kemoterapeutisk behandling
• Tilstedeværelse af alvorligt nedsat nyrefunktion defineret af CrCl (som beregnet ved eGFR) mindre end 15 ml/min, hvilket ikke kræver nyredialyse
• Nuværende graviditet, eller manglende vilje til at tage p-piller eller bruge en barrieremetode til prævention eller praktisere afholdenhed for at afstå fra graviditet, hvis den er i den fødedygtige alder under denne undersøgelse
• Døende status eller samtidig lever-, nyre-, hjerte-, neurologisk, lunge-, infektions- eller metabolisk sygdom af en sådan sværhedsgrad, at det ville udelukke deltagerens evne til at tolerere protokolbehandling, eller at død inden for 7-10 dage er sandsynligt
• Manglende evne til at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen eller give informeret samtykke eller har ikke en juridisk autoriseret repræsentant eller surrogat, der kan give informeret samtykke
• Overfølsomhed over for ruxolitinib eller dets komponenter
• Manglende evne til at sluge piller
• Ammer i øjeblikket
• Aktiv ikke-melanom hudkræft
• Akut trombose (myokardieinfarkt, iskæmisk hjertesygdom, der kræver stents, slagtilfælde, lungeemboli eller dyb venetrombose) inden for de sidste 6 måneder
• Patienter med en PNH-klon >50 %, som ikke tager antikoagulerings- eller antikomplementbehandling