JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib bei rezidiviertem/refraktärem Immun-Knochenmarkversagen

• EINSCHLUSS-/AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Teilnehmer beiderlei Geschlechts werden für die Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen. Es wird keine Diskriminierung aufgrund der Rasse, der ethnischen Herkunft oder des Geschlechts geben. Um zur Teilnahme am Behandlungsteil dieser Studie berechtigt zu sein, muss eine Person alle folgenden Einschlusskriterien und keines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

EINSCHLUSSKRITERIEN:

ALLE KOHORTEN:

• Fähigkeit des Teilnehmers oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR), eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen
• Alter 18 oder älter

• Für Frauen im gebärfähigen Alter wurde die Bereitschaft erklärt, während der Dauer der Studie eine anerkannte Verhütungsmethode anzuwenden. Akzeptierte Verhütungsmethoden sind:

  • Völlige Abstinenz
  • Verwendung eines implantierten oder intrauterinen Hormonsystems an mindestens 30 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
  • Verwendung oraler, pflasterförmiger oder injizierbarer Kontrazeptiva oder eines vaginalen Hormonpräparats an mindestens 30 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Infusion des Studienmedikaments
  • Verwendung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars an mindestens 30 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
  • Zwei Barrieremethoden wie ein Diaphragma mit Spermizid oder ein Kondom mit Spermizid
• Bei sexuell aktiven Männern mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter wurde die Bereitschaft erklärt, für die Dauer der Studie ein Kondom mit Spermizid zu verwenden.
• Diagnose von Immunversagen des Knochenmarks (siehe spezifische Kohorte)

Kohorte 1: Rezidiviertes/refraktäres SAA:

Erfüllen Sie alle drei Kriterien unten:

Schwere aplastische Anämie:

-Knochenmarkzellularität <30 % ohne Lymphozyten

UND

Mindestens zwei der folgenden:

• Absolute Neutrophilenzahl < 0,5 x 10^9/L
• Thrombozytenzahl < 20 x 10^9/L

• Absolute Retikulozytenzahl < 60 x 10^9/L

  • Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, nachgewiesen durch mindestens eine vorangegangene Therapie.
  • Aufgrund des Alters, der Komorbiditäten, des Fehlens eines geeigneten Spenders oder der Wahl des Teilnehmers nicht für eine Transplantation geeignet.

Kohorte 2: rezidivierte/refraktäre moderate AA:

Mäßiges AA:

• Aplastische Anämie (altersbedingt hypozelluläres Knochenmark) ohne Hinweise auf andere Krankheitsprozesse, die zu Knochenmarkversagen führen, und Depression von mindestens zwei von drei Blutwerten unter den Normalwerten, die jedoch nicht die Kriterien für SAA erfüllen:

  • Absolute Neutrophilenzahl <= 1,2 x 10^9/L
  • Thrombozytenzahl <= 70 x 10^9/L
  • Anämie mit Hämoglobin <= 9 g/dl und absoluter Retikulozytenzahl < 60 x 10^9/l oder Transfusionsabhängigkeit
• Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, nachgewiesen durch mindestens eine vorangegangene Therapie.

Kohorte 3: Rezidivierende/refraktäre UNILINEAGE-Knochenmarkversagensstörungen:

Zytopenie in folgender Abstammungslinie:

-Erythroide Linie: Hämoglobin <= 9 g/dl und Retikulozytenzahl < 60 x 10^9/l oder Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen und hypozelluläres Knochenmark für das Alter mit fehlenden oder reduzierten Vorläufern roter Blutkörperchen

ODER

Blutplättchen-Abstammungslinie: Thrombozytopenie <= 30 x 10^9/L oder Abhängigkeit von Blutplättchentransfusionen und hypozelluläres Knochenmark für das Alter mit fehlenden oder reduzierten Megakaryozyten

ODER

Granulozyten-Abstammungslinie: Neutropenie <= 0,5 x 10^9/l und hypozelluläres Knochenmark für das Alter mit fehlender oder verminderter Granulopoese

• Keine Hinweise auf virale oder medikamentöse Unterdrückung des Knochenmarks, T-LGL, Dysplasie oder Unterproduktionsanämien infolge von B12, Folat, Eisen oder anderen reversiblen Ursachen.
• Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, nachgewiesen durch mindestens eine vorangegangene Therapie.

Kohorte 4: rezidiviertes/refraktäres T-LGL mit Zytopenien:

• Klinische Vorgeschichte, die die Diagnose einer T-LGL-Leukämie stützt (d. h. eine Vorgeschichte von Zytopenien mit morphologischen Anzeichen von LGL im peripheren Blut).
• Immunphänotypische Studien des peripheren Blutes zeigen eine erhöhte Population von T-LGLs (vermutet durch Färbung mit CD3+, CD8+ und CD16+ oder CD57+) oder Gamma-Delta-T-Zellen.
• Eingeschränkte oder klonale Umlagerung des T-Zell-Rezeptors durch PCR

UND Zytopenie wie folgt:

Schwere Neutropenie (< 0,5 x 10^9/L);

ODER

Schwere Thrombozytopenie (<= 20 x 10^9/L) oder mittelschwere Thrombozytopenie (<= 50 x 10^9/L) mit aktiver Blutung;

ODER

Symptomatische Anämie mit einem Hämoglobinwert <= 9 g/dl oder Abhängigkeit von der Transfusion roter Blutkörperchen

-Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, nachgewiesen durch einen Verlauf von mindestens einer vorherigen Therapie.

KOHORTE 5: HYPOPLASTISCHE MDS:

-Eine Diagnose von hypoplastischem MDS nach WHO 2016, WHO 2022 oder ICC-Kriterien mit signifikanten Zytopenien, definiert als:

Knochenmark ist altersbedingt hypozellulär

UND

Entweder morphologische Dysplasie oder zytogenetische Anomalie

UND

Mindestens eines der folgenden:

• Neutropenie: Absolute Neutrophilenzahl < 0,5 x 10^9/L
• Thrombozytopenie: Thrombozytenzahl < 30 x 10^9/L oder Abhängigkeit von Thrombozytentransfusionen

• Anämie: Hämoglobin < 9 g/dl oder Transfusionsabhängigkeit roter Blutkörperchen oder absolute Retikulozytenzahl <60 x 10^9/l

  • Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, nachgewiesen durch mindestens eine vorangegangene Therapie

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Bekannte Diagnose oder starker Verdacht auf Fanconi-Anämie oder ein anderes konstitutionelles Markversagenssyndrom
• Hinweise auf eine klonale Störung mit schlechter Risikozytogenetik gemäß R-IPSS-Kriterien, die Chromosom 7 (-7del/-7), Chromosom 3 (inv 3/del3/t(3)) oder drei oder mehr Chromosomenanomalien (komplex) betrifft.
• MDS mit EB-1, EB-2, AML, chronischer myelomonozytischer Leukämie (CMML), MDS/MPN.
• Für MDS: Hat innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn ein Erythropoese-stimulierendes Mittel (ESA), ein Hypomethylierungsmittel, eine Chemotherapie oder eine immunmodulatorische Therapie erhalten.
• Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
• Die Infektion reagiert nicht ausreichend auf eine geeignete Therapie
• Teilnehmer mit unbehandeltem oder schlecht kontrolliertem HIV, Hepatitis B oder C
• Teilnehmer mit Krebs, die sich in aktiver Chemotherapie befinden
• Vorliegen einer stark eingeschränkten Nierenfunktion, definiert durch CrCl (wie durch eGFR berechnet) von weniger als 15 ml/min, ohne dass eine Nierendialyse erforderlich ist
• Aktuelle Schwangerschaft oder Unwilligkeit, orale Kontrazeptiva einzunehmen oder eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden oder Abstinenz zu praktizieren, um eine Schwangerschaft zu unterlassen, wenn während dieser Studie ein gebärfähiges Potenzial vorliegt
• Moribunder Status oder gleichzeitige Leber-, Nieren-, Herz-, neurologische, pulmonale, infektiöse oder metabolische Erkrankung mit einem solchen Schweregrad, dass der Teilnehmer die Protokolltherapie nicht mehr tolerieren kann oder dass ein Tod innerhalb von 7–10 Tagen wahrscheinlich ist
• Unfähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen oder eine Einverständniserklärung abzugeben, oder kein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter oder Stellvertreter vorhanden ist, der eine Einverständniserklärung abgeben kann
• Überempfindlichkeit gegen Ruxolitinib oder seine Bestandteile
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Stille derzeit
• Aktiver, nicht-melanozytärer Hautkrebs
• Akute Thrombose (Myokardinfarkt, ischämische Herzerkrankung, die Stents erfordert, Schlaganfall, Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) innerhalb der letzten 6 Monate
• Patienten mit einem PNH-Klon >50 %, die keine Antikoagulations- oder Antikomplementtherapie einnehmen