JAK1/2-hemmer Ruxolitinib for residiverende/refraktær immunbenmargssvikt

• INKLUSJONS-/EXKLUSJONSKRITERIER:

Deltakere av begge kjønn vil bli vurdert for inkludering i denne studien. Det vil ikke være noen rase-, etnisk- eller kjønnsdiskriminering. For å være kvalifisert til å delta i behandlingsdelen av denne studien, må en person oppfylle alle følgende inklusjonskriterier og ingen av følgende eksklusjonskriterier:

INKLUSJONSKRITERIER:

ALLE KOHORTER:

• Evne til deltakeren eller den lovlig autoriserte representanten (LAR) til å forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Alder 18 eller eldre

• For kvinner i fertil alder, uttalt vilje til å bruke en akseptert prevensjonsmetode i løpet av studien. Aksepterte prevensjonsmetoder er:

  • Total avholdenhet
  • Bruk av en implantert eller intrauterin hormonenhet i minst 30 dager på rad før administrasjon av studiemedisin
  • Bruk av orale, plaster eller injiserbare prevensjonsmidler eller et vaginalt hormonapparat i minst 30 påfølgende dager før studiemedikamentinfusjon
  • Bruk av en ikke-hormonell intrauterin enhet i minst 30 dager på rad før administrasjon av studiemedisin
  • To barrieremetoder som membran med sæddrepende middel eller kondom med sæddrepende middel
• For seksuelt aktive menn med en kvinnelig partner i fertil alder, uttalt vilje til å gå med på å bruke kondom med sæddrepende middel i løpet av studien.
• Diagnose av immun benmargssvikt (se spesifikk kohort)

KOHORT 1: TILBAKELIG/REFRAKTÆR SAA:

Oppfyll alle 3 kriteriene nedenfor:

Alvorlig aplastisk anemi:

-Beinmargscellularitet <30 % unntatt lymfocytter

OG

Minst to av følgende:

• Absolutt nøytrofiltall < 0,5 x 10^9/L
• Blodplateantall < 20 x 10^9/L

• Absolutt retikulocyttantall < 60 x 10^9/L

  • Tilbakefallende eller refraktær sykdom som påvist av et kurs på minst 1 tidligere behandling.
  • Ikke egnet for transplantasjon på grunn av alder, komorbiditet, mangel på egnet donor eller deltakervalg.

KOHORT 2: TILBAKELIG/REFRAKTÆR MODERAT AA:

Moderat AA:

• Aplastisk anemi (hypocellulær benmarg for alder) uten bevis for andre sykdomsprosesser som forårsaker margsvikt, og depresjon av minst to av tre blodverdier under normale verdier, men som ikke oppfyller kriteriene for SAA:

  • Absolutt nøytrofiltall <= l,2 x 10^9/L
  • Blodplateantall <= 70 x 10^9/L
  • Anemi med hemoglobin <= 9 g/dL og absolutt retikulocyttantall < 60 x 10^9/L eller transfusjonsavhengighet
• Tilbakefallende eller refraktær sykdom som påvist av et kurs på minst 1 tidligere behandling.

KOHORT 3: TILBAKETT/REFRAKTORISK UNILINEAGE BINmargssviktlidelser:

Cytopeni i avstamning som nedenfor:

-Erytroid avstamning: Hemoglobin <= 9 g/dL og retikulocyttantall < 60 x 10^9/L eller transfusjonsavhengighet av røde blodlegemer og hypocellulær benmarg for alder med fraværende eller reduserte forløpere for røde blodlegemer

ELLER

Blodplateavstamning: Trombocytopeni <= 30 x 10^9/L eller blodplatetransfusjonsavhengighet og hypocellulær benmarg for alder med fraværende eller reduserte megakaryocytter

ELLER

Granulocyttlinje: Nøytropeni <= 0,5 x 10^9/L og hypocellulær benmarg for alder med fraværende eller redusert granulopoiesis

• Ingen bevis på viral eller medikamentell undertrykkelse av marg, T-LGL, dysplasi eller underproduksjonsanemier sekundært til B12, folat, jern eller andre reversible årsaker.
• Tilbakefallende eller refraktær sykdom som påvist av et kurs på minst 1 tidligere behandling.

KOHORT 4: TILBAKELIGT/REFRAKTÆR T-LGL MED CYTOPENIER:

• Klinisk historie som støtter diagnosen T-LGL-leukemi (dvs. en historie med cytopenier med perifert blod morfologisk bevis på LGL).
• Immunfenotypiske studier av perifert blod som viser en økt populasjon av T-LGL (antydet ved farging med CD3+, CD8+ og CD16+ eller CD57+) eller gamma-delta T-celler.
• Begrenset eller klonal omorganisering av T-cellereseptoren ved PCR

OG cytopeni som følger:

Alvorlig nøytropeni (< 0,5 x 10^9/L);

ELLER

Alvorlig trombocytopeni (<= 20 x 10^9/L), eller moderat trombocytopeni (<= 50 x 10^9/L) med aktiv blødning;

ELLER

Symptomatisk anemi med hemoglobin <= 9 g/dL eller avhengighet av transfusjon av røde blodlegemer

- Tilbakefallende eller refraktær sykdom som påvist av et kurs med minst 1 tidligere behandling.

KOHORT 5: HYPOPLASTISK MDS:

- En diagnose av hypoplastisk MDS av WHO 2016, WHO 2022 eller ICC-kriterier med signifikante cytopenier definert som:

Benmarg hypocellulær for alder

OG

Enten morfologisk dysplasi eller cytogenetisk abnormitet

OG

Minst ett av følgende:

• Nøytropeni: Absolutt nøytrofiltall < 0,5 x 10^9/L
• Trombocytopeni: Blodplateantall < 30 x 10^9/L eller blodplatetransfusjonsavhengighet

• Anemi: Hemoglobin < 9g/dL eller transfusjonsavhengighet av røde blodlegemer eller absolutt retikulocyttantall <60 x 10^9/L

  • Tilbakefallende eller refraktær sykdom som påvist av et kurs på minst 1 tidligere behandling

UTSLUTTELSESKRITERIER:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

• Kjent diagnose eller høy mistanke om Fanconi-anemi eller annet konstitusjonelt margsviktsyndrom
• Bevis på en klonal lidelse med dårlig risikocytogenetikk i henhold til R-IPSS-kriterier som involverer kromosom 7 (-7del/-7), kromosom 3 (inv 3/del3/t(3)) eller tre eller flere kromosomavvik (komplekse).
• MDS med EB-1, EB-2, AML, kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), MDS/MPN.
• For MDS: Har mottatt erytropoiesis-stimulerende middel (ESA), hypometylerende middel, kjemoterapi eller immunmodulerende terapi innen 8 uker før studiestart.
• Historie med progressiv multifokal leuko-encefalopati (PML)
• Infeksjon reagerer ikke tilstrekkelig på passende behandling
• Deltakere med ubehandlet eller dårlig kontrollert HIV, Hepatitt B eller C
• Deltakere med kreft som er på aktiv cellegiftbehandling
• Tilstedeværelse av alvorlig nedsatt nyrefunksjon definert av CrCl (som beregnet ved eGFR) mindre enn 15 mL/min som ikke krever nyredialyse
• Nåværende graviditet, eller manglende vilje til å ta p-piller eller bruke en barrieremetode for prevensjon eller praktisere avholdenhet for å avstå fra graviditet hvis det er fruktbart i løpet av denne studien
• Døende status eller samtidig lever-, nyre-, hjerte-, nevrologisk, lunge-, infeksjons- eller metabolsk sykdom av en slik alvorlighetsgrad at det vil utelukke deltakerens evne til å tolerere protokollbehandling, eller at død innen 7-10 dager er sannsynlig.
• Manglende evne til å forstå undersøkelsens karakter av studien eller gi informert samtykke eller ikke har en juridisk autorisert representant eller surrogat som kan gi informert samtykke
• Overfølsomhet overfor ruxolitinib eller dets komponenter
• Manglende evne til å svelge piller
• Ammer for tiden
• Aktiv ikke-melanom hudkreft
• Akutt trombose (hjerteinfarkt, iskemisk hjertesykdom som krever stent, slag, lungeemboli eller dyp venetrombose) i løpet av de siste 6 månedene
• Pasienter med en PNH-klon >50 % som ikke tar antikoagulasjons- eller antikomplementbehandling