HCC の早期診断における circRNA (hsa_circ_0004001) の価値

肝細胞癌 (HCC) は、世界中で最も一般的な悪性消化管腫瘍の 1 つであり、高い罹患率と死亡率を特徴としています [1]。 HCC は世界中で 6 番目に多い癌であり、癌による死亡原因の 2 番目となっています。[2] 米国癌協会の推定では、2018 年の米国における原発性肝がんと肝内胆管がんによる死亡者数は 30,200 人です。{3} エジプトにおける HCC の発生率は、エジプト人の B 型肝炎ウイルス (HBV) および C 型肝炎ウイルス (HCV) の感染率が高いため、過去 10 年間で急激に増加しました。{4} 実際、肝臓がんは、エジプトでは男女ともに最も頻度の高いがんです{4}。 ＨＣＣは、エジプト中南部で最も頻繁に観察される癌の第１位であり、エジプト上部では第２位であり、肝硬変患者のうち、毎年３％〜５％がＨＣＣを発症する。 エジプトでは、HCC が肝臓腫瘍全体のほぼ 70% を占めています。 (6}

残念なことに、診断時には、ほとんどの患者は病気が進行した段階にあります。 したがって、早期診断が HCC の治療と予後を改善する鍵となります。 肝臓がんのスクリーニングは通常、血清アルファフェトプロテインの検出とさまざまな画像法に基づいています。 さらに、画像技術は高価であり、患者のコンプライアンスも低い。 HCC に対して利用可能な診断および治療戦略はまだありますが、初期段階で効率的に検出することはできません。 この診断方法では、多くの患者において HCC を検出できません。{7} その結果、肝内および肝外転移のため、診断時には根治療法が効果的ではなくなる可能性があります。{8}。 血清アルファフェトプロテイン (AFP) と超音波監視の組み合わせは、高リスク群における HCC のスクリーニングと検出に最も広く使用されている方法です。{9} しかし、超音波監視は検出の感度によって制限されており、特に肝硬変では小さな悪性結節の誤診につながることがよくあります。{10} したがって、感度と特異度が低いため、現在の HCC 診断方法を改善する必要性が非常にあります。 早期発見率を高めるためには、新規の潜在的なバイオマーカーの探索が重要です。

環状 RNA (circRNA) は、直鎖 RNA とは異なり、共有結合で閉じた連続ループを形成する一本鎖 RNA の一種です。 環状 RNA では、RNA 分子に通常存在する 3' 末端と 5' 末端が結合されています。 環状 RNA は 5' または 3' 末端を持たないため、エキソヌクレアーゼ媒介分解に耐性があり、細胞内でのほとんどの直鎖 RNA よりも安定していると考えられます。 これらは、前駆体 mRNA (premRNA) 分子のバック スプライシングによって生成される共有結合による閉ループであり、哺乳動物細胞に広く存在し、安定性、保存的進化、細胞または組織の特異性を特徴としています。{11} これらの特性により、circRNA には、マイクロ RNA (miRNA) スポンジとしての機能、親遺伝子の転写の調節、RNA 結合タンパク質 (RBP) への結合、タンパク質やペプチドのコード化など、多くの生物学的機能が与えられます。{12} circRNA は非コーディング RNA の一種であり [13]、エキソソームに見られる核酸分子の一種であり、5' キャップや 3' ポリ (A) テールのない共有結合した閉ループを形成します。 ほとんどの circRNA には次の特徴があります。 (1) 存在量が多い: circRNA の発現量は大きく異なります。場合によっては、circRNA の存在量は、対応する直鎖 RNA の 10 倍を超えます [14]。 (2) 安定性: circRNA の安定性は、直鎖状転写産物の安定性より 2.5 ～ 5 倍高いです。これは、circRNA の独特な共有結合的に閉ループが 3' および 5' 末端を欠いているため、リボヌクレアーゼ結合標的が存在しないためです。したがって、circRNA は簡単には分解されません [15]。 (3) 保存: CircRNA はさまざまな種に広く存在し、進化的に保存されています。 いくつかの研究では、異なる種のほとんどのcircRNAは進化的に保存されているが、いくつかは保存されていないことが示唆されています[16]。 (4) 特異性: CircRNA は組織および細胞特異性を有し、個体発生および疾患の進行のさまざまな段階で発現が異なります [17]。

これらは、分子診断マーカーおよび薬物治療の標的として、他の非コーディング RNA よりも優れています。 腫瘍患者の体液中のエキソソーム由来のcircRNAは、腫瘍の増殖、浸潤、転移、薬剤耐性を調節する可能性があります。 これらは、早期の非侵襲的診断および腫瘍の予後評価のための効果的なバイオマーカーとして使用でき、早期の精密な治療介入の理想的なターゲットとなります。 ヒトの循環血液中に分泌される circRNA は、疾患診断のバイオマーカーとして使用できます [18]。 肝細胞癌 (HCC) の病因に関する我々の知識は不完全です。 効果的な治療法は手術または移植ですが、再発率と転移率は依然として高く、5年生存率は低い(19)。 多くの circRNA は、HCC 細胞の増殖、アポトーシス、遊走、および浸潤に関与しています。 したがって、circRNA は HCC の臨床診断および治療にとって重要なバイオマーカーである可能性があります。 HCC 細胞の悪性表現型に対する影響に従って、circRNA は発がん性 circRNA と腫瘍抑制性 circRNA に分類できます。 隣接する組織および正常な肝臓細胞株と比較して、HCC 組織および HCC 細胞株における癌促進性 circRNA の発現は通常高いです。 発がん性 circRNA の発現を阻害すると、HCC 細胞の増殖、遊走、浸潤が大幅に減少し、HCC 細胞のアポトーシスが促進され、予後が改善されます。最近の研究では、多数の circRNA が HCC 組織内で差次的に発現していることが実証され、これは発がんと密接に関連しています。また、circRNA が HCC の腫瘍形成と進行に重要な役割を果たしており、診断用バイオマーカーとして使用できる可能性があることを示しました。