De waarde van circRNA's (hsa_circ_0004001) bij de vroege diagnose van HCC

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is wereldwijd een van de meest voorkomende kwaadaardige maagdarmtumoren en wordt gekenmerkt door hoge morbiditeits- en mortaliteitscijfers [1]. HCC is de zesde veel voorkomende kankersoort en de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd.[2] De schattingen van de American Cancer Society voor sterfgevallen als gevolg van primaire leverkanker en intrahepatische galwegkanker in de Verenigde Staten voor 2018 bedragen 30.200.{3} De incidentie van HCC in Egypte is de afgelopen tien jaar sterk toegenomen{4} als gevolg van de hoge prevalentie van infecties met het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV) onder Egyptenaren.{5] Leverkanker is inderdaad de meest voorkomende vorm van kanker bij zowel mannen als vrouwen in Egypte{4}. HCC was de eerste van de meest frequent waargenomen vormen van kanker in Beneden- en Midden-Egypte en de tweede in Opper-Egypte. Van de patiënten met levercirrose ontwikkelt jaarlijks 3% -5% HCC. In Egypte vertegenwoordigt HCC bijna 70% van alle levertumoren. (6}

Helaas bevinden de meeste patiënten zich bij de diagnose in een vergevorderd stadium van de ziekte. Vroegtijdige diagnose is dus een sleutel tot het verbeteren van de HCC-behandeling en prognose. Screening op leverkanker is doorgaans gebaseerd op de detectie van alfa-foetoproteïne in serum en verschillende beeldvormingsmethoden. Bovendien zijn beeldvormingstechnieken kostbaar en is de therapietrouw van de patiënten slecht. Dankzij de diagnostische en behandelingsstrategieën die voor HCC beschikbaar zijn, kan het nog steeds niet efficiënt in een vroeg stadium worden opgespoord. De diagnostische methoden slagen er bij veel patiënten niet in om HCC te detecteren.{7} Bijgevolg zijn curatieve behandelingen mogelijk niet langer efficiënt op het moment van de diagnose vanwege intra- en extrahepatische metastasen.{8} De combinatie van serum-alfa-foetoproteïne (AFP) en echografie is de meest gebruikte methode voor screening en detectie van HCC bij risicogroepen.{9} Echografie wordt echter beperkt door de gevoeligheid van de detectie en resulteert vaak in een verkeerde diagnose van kleine kwaadaardige knobbeltjes, vooral bij cirrose.{10} Vanwege hun slechte gevoeligheid en specificiteit is er daarom een ​​grote behoefte aan verbetering van de huidige HCC-diagnostische methoden. De zoektocht naar nieuwe potentiële biomarkers is cruciaal om de snelheid van vroege detectie te vergroten.

Circulaire RNA's (circRNA's) zijn een type enkelstrengs RNA dat, in tegenstelling tot lineair RNA, een covalent gesloten continue lus vormt. Bij circulair RNA zijn de 3'- en 5'-uiteinden die normaal aanwezig zijn in een RNA-molecuul met elkaar verbonden. Omdat circulair RNA geen 5'- of 3'-uiteinden heeft, is het resistent tegen door exonuclease gemedieerde afbraak en vermoedelijk stabieler dan het meeste lineaire RNA in cellen. Het zijn covalent gesloten lussen die worden gegenereerd door de back-splicing van precursor-mRNA-moleculen (premRNA), die op grote schaal voorkomen in zoogdiercellen en worden gekenmerkt door stabiliteit, conservatieve evolutie en cel- of weefselspecificiteit.{11} Deze kenmerken voorzien circRNA's van veel biologische functies, zoals het fungeren als microRNA-sponsen (miRNA), het reguleren van de transcriptie van ouderlijke genen, het binden van RNA-bindende eiwitten (RBP's) en het coderen van eiwitten en peptiden.{12} Het circRNA is een type niet-coderend RNA [13] en een type nucleïnezuurmolecuul dat wordt aangetroffen in exosomen en vormt een covalent gebonden gesloten lus zonder 5'-kappen of 3'-poly(A)-staarten. De meeste circRNA's hebben de volgende kenmerken: (1) Hoge overvloed: de overvloed aan circRNA-expressie varieert enorm; in sommige gevallen is de overvloed aan circRNA's tien keer groter dan die van hun lineaire RNA-tegenhangers [14]; (2) Stabiliteit: De stabiliteit van circRNA's is 2,5-5 keer hoger dan die van lineaire transcripten omdat de unieke covalent gesloten lus van circRNA's 3'- en 5'-uiteinden mist, wat resulteert in de afwezigheid van ribonuclease-bindende doelen; daarom worden circRNA's niet gemakkelijk afgebroken [15]; (3) Behoud: CircRNA's zijn wijdverbreid aanwezig in verschillende soorten en zijn evolutionair geconserveerd. Sommige studies suggereren dat de meeste circRNA's bij verschillende soorten evolutionair geconserveerd zijn, terwijl een paar niet geconserveerd zijn [16]; en (4) Specificiteit: CircRNA's hebben weefsel- en celspecificiteit, met differentiële expressie in verschillende stadia van ontogenie en ziekteprogressie [17].

Ze zijn superieur aan andere niet-coderende RNA's als moleculaire diagnostische markers en doelwitten voor medicamenteuze behandeling. Van exosomen afkomstige circRNA's in de lichaamsvloeistoffen van tumorpatiënten kunnen tumorproliferatie, invasie, metastase en medicijnresistentie moduleren. Ze kunnen worden gebruikt als effectieve biomarkers voor vroege niet-invasieve diagnose en prognostische evaluatie van tumoren en vormen ideale doelwitten voor vroege therapeutische interventies. Het circRNA dat wordt uitgescheiden in menselijk circulerend bloed kan worden gebruikt als biomarker voor ziektediagnose [18]. Onze kennis van de pathogenese van hepatocellulair carcinoom (HCC) is onvolledig. De effectieve behandelmethoden zijn chirurgie of transplantatie, maar de recidief- en metastasepercentages zijn nog steeds hoog, met een laag vijfjaarsoverlevingspercentage (19). Veel circRNA's zijn betrokken bij de proliferatie, apoptose, migratie en invasie van HCC-cellen. Daarom kan circRNA een belangrijke biomarker zijn voor de klinische diagnose en behandeling van HCC. Volgens het effect op het kwaadaardige fenotype van HCC-cellen kunnen circRNA's worden onderverdeeld in carcinogene circRNA's en tumorsuppressor-circRNA's. Vergeleken met de aangrenzende weefsels en normale levercellijnen is de expressie van kankerbevorderende circRNA's in HCC-weefsels en HCC-cellijnen gewoonlijk hoog. Het remmen van de expressie van carcinogene circRNA's kan de proliferatie, migratie en invasie van HCC-cellen aanzienlijk verminderen, de apoptose van HCC-cellen bevorderen en de prognose verbeteren. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat talrijke circRNA's differentieel tot expressie werden gebracht in HCC-weefsels, wat nauw verwant is aan de ontwikkeling en prognose van HCC, en gaf aan dat circRNA een cruciale rol speelt bij het ontstaan ​​van tumoren en de progressie van HCC en zou kunnen worden gebruikt als diagnostische biomarker