Verdien av circRNAs (hsa_circ_0004001) i tidlig diagnose av HCC

Hepatocellulært karsinom (HCC) er en av de vanligste ondartede gastrointestinale svulstene på verdensbasis og er preget av høy sykelighet og dødelighet [1]. HCC er den sjette vanlige kreftsykdommen og den nest største dødsårsaken fra kreft over hele verden.[2] American Cancer Societys estimater for dødsfall av primær leverkreft og intrahepatisk gallekanalkreft i USA for 2018 er 30 200.{3} HCC-forekomsten i Egypt har økt kraftig det siste tiåret{4} på grunn av den høye forekomsten av hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon blant egyptere.{5] Faktisk er leverkreft den hyppigste kreftformen hos både menn og kvinner i Egypt{4}. HCC var den første blant de hyppigst observerte kreftformene i nedre og midtre Egypt og den andre i øvre Egypt, av pasienter med levercirrhose, utvikler 3–5 % HCC årlig. I Egypt representerer HCC nesten 70 % av alle levertumorer. (6}

Dessverre, ved diagnose, er de fleste av pasientene i avanserte stadier av sykdommen. Derfor er tidlig diagnose en nøkkel for å forbedre HCC-behandlingen og prognosen. Leverkreftscreening er vanligvis basert på påvisning av alfa-fetoprotein i serum og ulike avbildningsmetoder. Dessuten er bildeteknikker kostbare, og pasientenes etterlevelse er dårlig. De diagnostiske og behandlingsstrategiene som er tilgjengelige for HCC, kan fortsatt ikke oppdages på tidlige stadier effektivt. Diagnosemetodene klarer ikke å oppdage HCC hos mange pasienter.{7} Følgelig kan det hende at kurative behandlinger ikke lenger er effektive på diagnosetidspunktet på grunn av intra- og ekstrahepatiske metastaser.{8}. Kombinasjonen av serum alfa-fetoprotein (AFP) og ultralydovervåking er den mest brukte metoden for screening og påvisning av HCC i høyrisikogrupper.{9} Ultralydovervåking er imidlertid begrenset av følsomheten til deteksjonen og resulterer ofte i feildiagnostisering av små ondartede knuter, spesielt ved skrumplever.{10} Derfor, på grunn av deres dårlige sensitivitet og spesifisitet, er det et stort behov for å forbedre dagens HCC diagnostiske metoder. Søket etter nye potensielle biomarkører er avgjørende for å øke hastigheten på tidlig oppdagelse.

Sirkulære RNA (circRNAs) er en type enkelttrådet RNA som, i motsetning til lineært RNA, danner en kovalent lukket kontinuerlig sløyfe. I sirkulært RNA har 3'- og 5'-endene som normalt er tilstede i et RNA-molekyl blitt koblet sammen. Fordi sirkulært RNA ikke har 5'- eller 3'-ender, er det motstandsdyktig mot eksonuklease-mediert nedbrytning og er antagelig mer stabilt enn mest lineært RNA i celler. De er kovalent lukkede sløyfer generert av tilbakespleising av forløper-mRNA (premRNA)-molekyler, som finnes mye i pattedyrceller og er preget av stabilitet, konservativ evolusjon og celle- eller vevsspesifisitet.{11} Disse egenskapene gir circRNA-er mange biologiske funksjoner, for eksempel å fungere som mikroRNA (miRNA)-svamper, regulere transkripsjonen av foreldregener, binde RNA-bindende proteiner (RBP) og koder for proteiner og peptider.{12} CircRNA er en type ikke-kodende RNA [13] og type nukleinsyremolekyl som finnes i eksosomer, danner en kovalent bundet lukket sløyfe uten 5' caps eller 3' poly(A) haler. De fleste circRNA-er har følgende egenskaper: (1) Høy mengde: Overfloden av circRNA-uttrykk varierer sterkt; i noen tilfeller overstiger forekomsten av circRNA-er 10 ganger større enn for deres lineære RNA-motstykker[14]; (2) Stabilitet: Stabiliteten til circRNA er 2,5-5 ganger høyere enn for lineære transkripsjoner fordi den unike kovalent lukkede løkken av circRNA mangler 3'- og 5'-ender, noe som resulterer i fravær av ribonukleasebindende mål; derfor brytes circRNA ikke lett ned[15]; (3) Konservering: CircRNA er mye til stede i forskjellige arter og er evolusjonært bevart. Noen studier tyder på at de fleste circRNAs i forskjellige arter er evolusjonært konserverte, mens noen få ikke er konserverte [16]; og (4) Spesifisitet: CircRNA-er har vevs- og cellespesifisitet, med differensielt uttrykk i ulike stadier av ontogeni og sykdomsprogresjon [17].

De er overlegne andre ikke-kodende RNA-er som molekylære diagnostiske markører og mål for medikamentell behandling. Eksosomalt avledet circRNA i kroppsvæskene til svulstpasienter kan modulere tumorproliferasjon, invasjon, metastaser og medikamentresistens. De kan brukes som effektive biomarkører for tidlig ikke-invasiv diagnose og prognostisk evaluering av svulster og representerer ideelle mål for tidlig presisjonsterapeutisk intervensjon. CircRNA som skilles ut i menneskelig sirkulerende blod kan brukes som en biomarkør for sykdomsdiagnose [18]. Vår kunnskap om patogenesen av hepatocellulært karsinom (HCC) er ufullstendig. De effektive behandlingsmetodene er kirurgi eller transplantasjon, men tilbakefalls- og metastaseringsraten er fortsatt høy med lav 5-års overlevelse (19). Mange circRNA-er er involvert i spredning, apoptose, migrasjon og invasjon av HCC-celler. Derfor kan circRNA være en viktig biomarkør for klinisk diagnose og behandling av HCC. I henhold til effekten på den ondartede fenotypen til HCC-celler, kan circRNAs deles inn i kreftfremkallende circRNAs og tumor suppressor circRNAs. Sammenlignet med tilstøtende vev og normale levercellelinjer er uttrykket av kreftfremmende circRNA-er i HCC-vev og HCC-cellelinjer vanligvis høy. Hemming av uttrykket av kreftfremkallende circRNA-er kan betydelig redusere spredning, migrasjon og invasjon av HCC-celler, fremme apoptose av HCC-celler og forbedre prognosen Nyere studier viste at mange circRNA-er ble differensielt uttrykt i HCC-vev, som er nært beslektet med utvikling og prognose av HCC, og indikerte at circRNA spiller viktige roller i tumorigenese og progresjon av HCC og kan brukes som en diagnostisk biomarkør