Значение circRNA (hsa_circ_0004001) в ранней диагностике ГЦК

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта во всем мире и характеризуется высокими показателями заболеваемости и смертности [1]. ГЦК является шестым по распространенности раком и второй по значимости причиной смертности от рака во всем мире.[2] По оценкам Американского онкологического общества, число смертей от первичного рака печени и рака внутрипеченочных желчных протоков в США в 2018 году составляет 30 200.{3} Заболеваемость ГЦК в Египте резко возросла за последнее десятилетие{4} из-за высокой распространенности вируса гепатита B (HBV) и вируса гепатита C (HCV) среди египтян.{5] Действительно, рак печени является наиболее частым раком как у мужчин, так и у женщин в Египте{4}. ГЦК был первым среди наиболее часто наблюдаемых видов рака в Нижнем и Среднем Египте и вторым в Верхнем Египте. Среди пациентов с циррозом печени у 3–5% ежегодно развивается ГЦК. В Египте ГЦК составляет почти 70% всех опухолей печени. (6}

К сожалению, на момент постановки диагноза у большинства пациентов заболевание находится на поздних стадиях. Таким образом, ранняя диагностика является ключом к улучшению лечения и прогноза ГЦК. Скрининг рака печени обычно основан на обнаружении сывороточного альфа-фетопротеина и различных методах визуализации. Более того, методы визуализации являются дорогостоящими, а пациенты плохо соблюдают режим лечения. Стратегии диагностики и лечения, доступные для ГЦК, до сих пор не позволяют эффективно обнаружить его на ранних стадиях. Диагностические методы не позволяют обнаружить ГЦК у многих пациентов.{7} Следовательно, радикальное лечение может оказаться неэффективным на момент постановки диагноза из-за внутри- и внепеченочных метастазов.{8} Сочетание сывороточного альфа-фетопротеина (АФП) и ультразвукового наблюдения является наиболее широко используемым методом скрининга и выявления ГЦК в группах высокого риска.{9} Однако ультразвуковое наблюдение ограничено чувствительностью обнаружения и часто приводит к ошибочному диагнозу небольших злокачественных узлов, особенно при циррозе печени.{10} Поэтому из-за их низкой чувствительности и специфичности существует острая необходимость в совершенствовании существующих методов диагностики ГЦК. Поиск новых потенциальных биомаркеров имеет решающее значение для повышения уровня раннего выявления.

Циркулярные РНК (circRNA) представляют собой тип одноцепочечной РНК, которая, в отличие от линейной РНК, образует ковалентно замкнутую непрерывную петлю. В кольцевой РНК 3'- и 5'-концы, обычно присутствующие в молекуле РНК, соединены вместе. Поскольку кольцевая РНК не имеет 5'- или 3'-концов, она устойчива к деградации, опосредованной экзонуклеазой, и предположительно более стабильна, чем большинство линейных РНК в клетках. Они представляют собой ковалентно замкнутые петли, образующиеся в результате обратного сплайсинга молекул-предшественников мРНК (премРНК), которые широко существуют в клетках млекопитающих и характеризуются стабильностью, консервативной эволюцией и специфичностью к клеткам или тканям.{11} Эти характеристики наделяют циркРНК многими биологическими функциями, такими как действие губок микроРНК (миРНК), регулирование транскрипции родительских генов, связывание РНК-связывающих белков (RBP) и кодирование белков и пептидов.{12} ЦирРНК представляет собой тип некодирующей РНК [13], а тип молекулы нуклеиновой кислоты, обнаруженной в экзосомах, образует ковалентно связанную замкнутую петлю без 5'-кэпов или 3'-поли(А)-хвостов. Большинство circRNA обладают следующими характеристиками: (1) Высокая распространенность: интенсивность экспрессии circRNA сильно варьируется; в некоторых случаях количество циркРНК в 10 раз превышает количество их линейных РНК-коллег [14]; (2) Стабильность: стабильность circRNA в 2,5-5 раз выше, чем у линейных транскриптов, поскольку в уникальной ковалентно замкнутой петле circRNA отсутствуют 3'- и 5'-концы, что приводит к отсутствию мишеней связывания рибонуклеазы; следовательно, циркРНК не легко разлагаются [15]; (3) Консервативность: CircRNA широко присутствуют у разных видов и эволюционно консервативны. Некоторые исследования показывают, что большинство циркРНК у разных видов эволюционно консервативны, а некоторые неконсервативны [16]; и (4) специфичность: CircRNA обладают тканевой и клеточной специфичностью, с дифференциальной экспрессией на разных стадиях онтогенеза и прогрессирования заболевания [17].

Они превосходят другие некодирующие РНК в качестве молекулярных диагностических маркеров и мишеней для медикаментозного лечения. ЦирРНК экзосомального происхождения в жидкостях организма пациентов с опухолями могут модулировать пролиферацию, инвазию, метастазирование и лекарственную устойчивость опухоли. Они могут использоваться в качестве эффективных биомаркеров для ранней неинвазивной диагностики и прогностической оценки опухолей и представляют собой идеальные мишени для раннего прецизионного терапевтического вмешательства. ЦирРНК, секретируемая в циркулирующую кровь человека, может быть использована в качестве биомаркера для диагностики заболеваний [18]. Наши знания о патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) неполны. Эффективными методами лечения являются хирургическое вмешательство или трансплантация, но частота рецидивов и метастазирования по-прежнему высока при низкой 5-летней выживаемости (19). Многие циркРНК участвуют в пролиферации, апоптозе, миграции и инвазии клеток ГЦК. Таким образом, циркРНК может быть важным биомаркером для клинической диагностики и лечения ГЦК. По влиянию на злокачественный фенотип клеток ГЦК циркРНК можно разделить на канцерогенные циркРНК и опухолесупрессорные циркРНК. По сравнению с прилегающими тканями и нормальными клеточными линиями печени, экспрессия способствующих развитию рака циркРНК в тканях ГЦК и клеточных линиях ГЦК обычно высока. Подавление экспрессии канцерогенных циркулярных РНК может значительно снизить пролиферацию, миграцию и инвазию клеток ГЦК, способствовать апоптозу клеток ГЦК и улучшить прогноз. Недавние исследования показали, что многочисленные циркРНК дифференциально экспрессируются в тканях ГЦК, что тесно связано с развитие и прогноз ГЦК, а также указали, что циркРНК играет жизненно важную роль в онкогенезе и прогрессировании ГЦК и может использоваться в качестве диагностического биомаркера.