Der Wert von circRNAs (hsa_circ_0004001) in der Frühdiagnose von HCC

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist einer der häufigsten bösartigen gastrointestinalen Tumoren weltweit und zeichnet sich durch hohe Morbiditäts- und Mortalitätsraten aus [1]. HCC ist die sechsthäufigste Krebsart und die zweithäufigste Krebstodesursache weltweit.[2] Die American Cancer Society schätzt die Zahl der Todesfälle durch primären Leberkrebs und intrahepatischen Gallengangskrebs in den Vereinigten Staaten für 2018 auf 30.200.{3} Die HCC-Inzidenz in Ägypten hat im letzten Jahrzehnt stark zugenommen{4}, da unter den Ägyptern eine hohe Prävalenz von Hepatitis-B-Virus (HBV)- und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionen vorliegt.{5] Tatsächlich ist Leberkrebs die häufigste Krebserkrankung sowohl bei Männern als auch bei Frauen in Ägypten{4}. HCC war die erste der am häufigsten beobachteten Krebsarten in Unter- und Mittelägypten und die zweithäufigste in Oberägypten. Von den Patienten mit Leberzirrhose erkranken jährlich 3–5 % an HCC. In Ägypten macht HCC fast 70 % aller Lebertumoren aus. (6}

Leider befinden sich die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Daher ist eine frühzeitige Diagnose ein Schlüssel zur Verbesserung der HCC-Behandlung und -Prognose. Das Leberkrebs-Screening basiert typischerweise auf dem Nachweis von Serum-Alpha-Fetoprotein und verschiedenen bildgebenden Verfahren. Darüber hinaus sind bildgebende Verfahren kostspielig und die Compliance der Patienten ist schlecht. Mit den Diagnose- und Behandlungsstrategien, die für HCC zur Verfügung stehen, ist es immer noch nicht möglich, es in frühen Stadien effizient zu erkennen. Bei vielen Patienten gelingt es den diagnostischen Methoden nicht, HCC zu erkennen.{7} Folglich sind kurative Behandlungen zum Zeitpunkt der Diagnose aufgrund intra- und extrahepatischer Metastasen möglicherweise nicht mehr wirksam.{8} Die Kombination aus Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) und Ultraschallüberwachung ist die am weitesten verbreitete Methode zum Screening und Nachweis von HCC in Hochrisikogruppen.{9} Allerdings ist die Ultraschallüberwachung durch die Empfindlichkeit der Erkennung begrenzt und führt häufig zu einer Fehldiagnose kleiner bösartiger Knötchen, insbesondere bei Leberzirrhose.{10} Aufgrund ihrer geringen Sensitivität und Spezifität besteht daher ein großer Bedarf, die aktuellen HCC-Diagnosemethoden zu verbessern. Die Suche nach neuen potenziellen Biomarkern ist entscheidend, um die Früherkennungsrate zu erhöhen.

Zirkuläre RNAs (circRNAs) sind eine Art einzelsträngiger RNA, die im Gegensatz zu linearer RNA eine kovalent geschlossene Endlosschleife bildet. Bei zirkulärer RNA sind die normalerweise in einem RNA-Molekül vorhandenen 3'- und 5'-Enden miteinander verbunden. Da zirkuläre RNA keine 5'- oder 3'-Enden hat, ist sie resistent gegen Exonuklease-vermittelten Abbau und vermutlich stabiler als die meisten linearen RNAs in Zellen. Es handelt sich um kovalent geschlossene Schleifen, die durch Rückspleißen von Vorläufer-mRNA-Molekülen (premRNA) erzeugt werden, die in Säugetierzellen weit verbreitet sind und sich durch Stabilität, konservative Evolution und Zell- oder Gewebespezifität auszeichnen.{11} Diese Eigenschaften verleihen circRNAs viele biologische Funktionen, wie z. B. die Funktion als microRNA (miRNA)-Schwämme, die Regulierung der Transkription von Elterngenen, die Bindung von RNA-Bindungsproteinen (RBPs) und die Kodierung von Proteinen und Peptiden.{12} Die circRNA ist eine Art nichtkodierende RNA [13] und eine Art Nukleinsäuremolekül, das in Exosomen vorkommt. Sie bildet eine kovalent gebundene geschlossene Schleife ohne 5'-Kappen oder 3'-Poly(A)-Schwänze. Die meisten circRNAs weisen die folgenden Merkmale auf: (1) Hohe Häufigkeit: Die Häufigkeit der circRNA-Expression variiert stark; in einigen Fällen übersteigt die Häufigkeit von circRNAs das Zehnfache der ihrer linearen RNA-Gegenstücke[14]; (2) Stabilität: Die Stabilität von circRNAs ist 2,5- bis 5-mal höher als die von linearen Transkripten, da der einzigartigen kovalent geschlossenen Schleife von circRNAs 3'- und 5'-Enden fehlen, was zur Abwesenheit von Ribonuklease-Bindungszielen führt; daher werden circRNAs nicht leicht abgebaut[15]; (3) Konservierung: CircRNAs sind in verschiedenen Arten weit verbreitet und evolutionär konserviert. Einige Studien legen nahe, dass die meisten circRNAs in verschiedenen Arten evolutionär konserviert sind, während einige nicht konserviert sind [16]; und (4) Spezifität: CircRNAs weisen Gewebe- und Zellspezifität mit unterschiedlicher Expression in verschiedenen Stadien der Ontogenese und des Krankheitsverlaufs auf [17].

Sie sind anderen nichtkodierenden RNAs als molekulardiagnostische Marker und Ziele für die Arzneimittelbehandlung überlegen. Exosomal abgeleitete circRNAs in den Körperflüssigkeiten von Tumorpatienten können die Tumorproliferation, Invasion, Metastasierung und Arzneimittelresistenz modulieren. Sie können als wirksame Biomarker für die frühe nicht-invasive Diagnose und prognostische Bewertung von Tumoren eingesetzt werden und stellen ideale Ziele für frühe präzise therapeutische Interventionen dar. Die in das zirkulierende menschliche Blut sezernierte circRNA kann als Biomarker für die Krankheitsdiagnose verwendet werden [18]. Unser Wissen über die Pathogenese des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist unvollständig. Die wirksamen Behandlungsmethoden sind Operation oder Transplantation, die Rezidiv- und Metastasierungsraten sind jedoch immer noch hoch und die 5-Jahres-Überlebensrate niedrig (19). Viele circRNAs sind an der Proliferation, Apoptose, Migration und Invasion von HCC-Zellen beteiligt. Daher könnte circRNA ein wichtiger Biomarker für die klinische Diagnose und Behandlung von HCC sein. Entsprechend der Wirkung auf den malignen Phänotyp von HCC-Zellen können circRNAs in krebserregende circRNAs und Tumorsuppressor-circRNAs unterteilt werden. Im Vergleich zu angrenzenden Geweben und normalen Leberzelllinien ist die Expression krebsfördernder circRNAs in HCC-Geweben und HCC-Zelllinien normalerweise hoch. Die Hemmung der Expression krebserregender circRNAs kann die Proliferation, Migration und Invasion von HCC-Zellen erheblich reduzieren, die Apoptose von HCC-Zellen fördern und die Prognose verbessern. Jüngste Studien haben gezeigt, dass zahlreiche circRNAs in HCC-Geweben unterschiedlich exprimiert wurden, was eng mit der Entwicklung und Prognose von HCC und wies darauf hin, dass circRNA eine entscheidende Rolle bei der Tumorentstehung und dem Fortschreiten von HCC spielt und als diagnostischer Biomarker verwendet werden könnte