간세포암종 조기 진단에 있어서 circRNA(hsa_circ_0004001)의 가치

간세포암종(HCC)은 전 세계적으로 가장 흔한 악성 위장관 종양 중 하나이며 높은 이환율과 사망률을 특징으로 합니다[1]. HCC는 6번째로 흔히 발생하는 암이며 전 세계적으로 암으로 인한 사망 원인 중 두 번째로 큰 원인입니다.[2] 미국 암학회(American Cancer Society)의 2018년 미국 내 원발성 간암 및 간내 담관암으로 인한 사망 추정치는 30200명입니다.{3} 이집트인의 B형 간염 바이러스(HBV) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 높은 유병률로 인해 이집트의 HCC 발병률은 지난 10년 동안 급격히 증가했습니다.{4} 실제로 간암은 이집트 남성과 여성 모두에게 가장 흔한 암입니다{4}. 간세포암종은 중·하부 이집트에서 가장 흔히 관찰되는 암 중 1위, 상부 이집트에서는 2위를 차지하며, 간경변증 환자 중 매년 3~5%에서 간세포암이 발생합니다. 이집트에서는 HCC가 모든 간 종양의 거의 70%를 차지합니다. (6}

불행히도 진단 당시 대부분의 환자는 질병의 진행 단계에 있습니다. 따라서 조기 진단은 간세포암종의 치료와 예후를 향상시키는 열쇠입니다. 간암 검진은 일반적으로 혈청 알파-태아단백질 검출과 다양한 영상 방법을 기반으로 합니다. 게다가 영상 기술은 비용이 많이 들고 환자의 순응도도 좋지 않습니다. HCC에 사용할 수 있는 진단 및 치료 전략은 아직 초기 단계에서 효율적으로 발견할 수 없습니다. 많은 환자에서 진단 방법으로 간세포암종을 발견하지 못합니다.{7} 결과적으로, 간내 및 간외 전이로 인해 진단 당시 근치적 치료가 더 이상 효율적이지 않을 수 있습니다.{8} 혈청 알파태아단백(AFP)과 초음파 감시의 조합은 고위험군에서 HCC를 선별하고 검출하는 데 가장 널리 사용되는 방법입니다.{9} 그러나 초음파 감시는 감지 민감도로 인해 제한되며, 특히 간경변증에서 작은 악성 결절을 오진하는 경우가 많습니다.{10} 따라서 민감도와 특이도가 낮기 때문에 현재의 간세포암종 진단 방법을 개선할 필요성이 큽니다. 새로운 잠재적 바이오마커를 찾는 것은 조기 발견율을 높이는 데 중요합니다.

원형 RNA(circRNA)는 선형 RNA와 달리 공유적으로 닫힌 연속 루프를 형성하는 단일 가닥 RNA의 한 유형입니다. 원형 RNA에서는 일반적으로 RNA 분자에 존재하는 3'과 5' 말단이 서로 연결되어 있습니다. 원형 RNA에는 5' 또는 3' 말단이 없기 때문에 엑소뉴클레아제 매개 분해에 저항성이 있으며 아마도 세포 내 대부분의 선형 RNA보다 더 안정적입니다. 이는 전구체 mRNA(premRNA) 분자의 역접합에 의해 생성된 공유 폐쇄 루프로, 포유류 세포에 널리 존재하며 안정성, 보존적 진화, 세포 또는 조직 특이성을 특징으로 합니다.{11} 이러한 특성은 circRNA에 마이크로RNA(miRNA) 스펀지 역할, 모 유전자 전사 조절, RNA 결합 단백질(RBP) 결합, 단백질 및 펩타이드 인코딩과 같은 다양한 생물학적 기능을 부여합니다.{12} circRNA는 비암호화 RNA의 일종이며[13] 엑소좀에서 발견되는 핵산 분자의 일종으로, 5' 캡 또는 3' 폴리(A) 꼬리 없이 공유 결합된 폐쇄 루프를 형성합니다. 대부분의 circRNA에는 다음과 같은 특징이 있습니다. (1) 높은 존재비: circRNA 발현의 풍부함은 크게 다릅니다. 어떤 경우에는 circRNA의 양이 선형 RNA의 10배를 초과합니다[14]. (2) 안정성: circRNA의 안정성은 선형 전사체의 안정성보다 2.5-5배 더 높습니다. 왜냐하면 circRNA의 고유한 공유 폐쇄 루프에는 3' 및 5' 말단이 부족하여 리보뉴클레아제 결합 표적이 없기 때문입니다. 따라서 circRNA는 쉽게 분해되지 않습니다[15]. (3) 보존: CircRNA는 다양한 종에 널리 존재하며 진화적으로 보존됩니다. 일부 연구에서는 다양한 종의 대부분의 circRNA가 진화적으로 보존되는 반면 일부는 보존되지 않는다고 제안합니다[16]. (4) 특이성: CircRNA는 조직 및 세포 특이성을 가지며, 개체 발생 및 질병 진행의 여러 단계에서 차별적으로 발현됩니다[17].

이는 분자 진단 마커 및 약물 치료 표적으로 다른 비코딩 RNA보다 우수합니다. 종양 환자의 체액에 있는 엑소좀 유래 circRNA는 종양 증식, 침윤, 전이 및 약물 저항성을 조절할 수 있습니다. 이는 종양의 조기 비침습적 진단 및 예후 평가를 위한 효과적인 바이오마커로 사용될 수 있으며 조기 정밀 치료 개입을 위한 이상적인 표적을 나타냅니다. 인간 순환혈액으로 분비되는 circRNA는 질병 진단을 위한 바이오마커로 사용될 수 있다[18]. 간세포암종(HCC)의 발병기전에 대한 우리의 지식은 불완전합니다. 효과적인 치료 방법은 수술이나 이식이지만, 재발률과 전이율이 여전히 높고 5년 생존율도 낮다(19). 많은 circRNA가 HCC 세포의 증식, 세포사멸, 이동 및 침입에 관여합니다. 따라서 circRNA는 간세포암종의 임상적 진단과 치료에 중요한 바이오마커가 될 수 있습니다. HCC 세포의 악성 표현형에 미치는 영향에 따라 circRNA는 발암성 circRNA와 종양 억제 circRNA로 나눌 수 있습니다. 인접한 조직 및 정상 간 세포주와 비교하여 HCC 조직 및 HCC 세포주에서 암 촉진 circRNA의 발현은 일반적으로 높습니다. 발암성 circRNA의 발현을 억제하면 간세포암종 세포의 증식, 이동 및 침윤을 크게 감소시키고 간세포암종 세포의 세포사멸을 촉진하며 예후를 개선할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 수많은 circRNA가 간세포암종 조직에서 차등적으로 발현되는 것으로 나타났습니다. HCC의 발생 및 예후를 확인하고 circRNA가 HCC의 종양 형성 및 진행에 중요한 역할을 하며 진단 바이오마커로 사용될 수 있음을 나타냈습니다.