O valor dos circRNAs (hsa_circ_0004001) no diagnóstico precoce do CHC

O carcinoma hepatocelular (CHC) é um dos tumores gastrointestinais malignos mais comuns em todo o mundo e é caracterizado por altas taxas de morbidade e mortalidade [1]. O CHC é o sexto câncer comum e a segunda principal causa de morte por câncer em todo o mundo.[2] As estimativas da American Cancer Society para mortes por câncer primário de fígado e câncer intra-hepático do ducto biliar nos Estados Unidos em 2018 são de 30.200.{3} A incidência de CHC no Egito aumentou acentuadamente na última década{4} devido à alta prevalência da infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e pelo vírus da hepatite C (HCV) entre os egípcios.{5] Na verdade, o cancro do fígado é o cancro mais frequente tanto em homens como em mulheres no Egipto{4}. O CHC foi o primeiro entre os cânceres mais frequentemente observados no baixo e médio Egito e o segundo no alto Egito. Dos pacientes com cirrose hepática, 3% -5% desenvolvem CHC anualmente. No Egito, o CHC representa quase 70% de todos os tumores hepáticos. (6}

Infelizmente, no momento do diagnóstico, a maioria dos pacientes encontra-se em estágios avançados da doença. Assim, o diagnóstico precoce é fundamental para melhorar o tratamento e o prognóstico do CHC. O rastreio do cancro do fígado baseia-se normalmente na detecção de alfa-fetoproteína sérica e em vários métodos de imagem. Além disso, as técnicas de imagem são caras e a adesão dos pacientes é baixa. As estratégias de diagnóstico e tratamento disponíveis para o CHC ainda não podem ser detectadas de forma eficiente em estágios iniciais. Os métodos de diagnóstico não conseguem detectar CHC em muitos pacientes.{7} Consequentemente, os tratamentos curativos podem não ser mais eficientes no momento do diagnóstico devido às metástases intra e extra-hepáticas.{8}. A combinação de alfa-fetoproteína sérica (AFP) e vigilância por ultrassom é o método mais amplamente utilizado para triagem e detecção de CHC em grupos de alto risco.{9} No entanto, a vigilância ultrassonográfica é limitada pela sensibilidade da detecção e muitas vezes resulta em diagnósticos incorretos de pequenos nódulos malignos, especialmente na cirrose.{10} Portanto, devido à sua fraca sensibilidade e especificidade, existe uma grande necessidade de melhorar os métodos atuais de diagnóstico do CHC. A busca por novos biomarcadores potenciais é crucial para aumentar a taxa de detecção precoce.

RNAs circulares (circRNAs) são um tipo de RNA de fita simples que, diferentemente do RNA linear, forma uma alça contínua covalentemente fechada. No RNA circular, as extremidades 3' e 5' normalmente presentes em uma molécula de RNA foram unidas. Como o RNA circular não possui extremidades 5' ou 3', ele é resistente à degradação mediada por exonuclease e é presumivelmente mais estável do que a maioria dos RNA lineares nas células. Eles são circuitos covalentemente fechados gerados pelo back splicing de moléculas precursoras de mRNA (premRNA), que existem amplamente em células de mamíferos e são caracterizadas por estabilidade, evolução conservadora e especificidade celular ou tecidual.{11} Essas características conferem aos circRNAs muitas funções biológicas, como atuar como esponjas de microRNA (miRNA), regular a transcrição de genes parentais, ligar proteínas de ligação ao RNA (RBPs) e codificar proteínas e peptídeos.{12} O circRNA é um tipo de RNA não codificante [13] e um tipo de molécula de ácido nucleico encontrada em exossomos, forma uma alça fechada ligada covalentemente sem capas 5' ou caudas poli (A) 3'. A maioria dos circRNAs tem as seguintes características: (1) Alta abundância: A abundância da expressão de circRNA varia muito; em alguns casos, a abundância de circRNAs excede 10 vezes a dos seus homólogos de RNA linear [14]; (2) Estabilidade: A estabilidade dos circRNAs é 2,5-5 vezes maior do que a dos transcritos lineares porque o único circuito covalentemente fechado dos circRNAs não possui extremidades 3' e 5', resultando na ausência de alvos de ligação à ribonuclease; portanto, os circRNAs não são facilmente degradados[15]; (3) Conservação: Os CircRNAs estão amplamente presentes em diferentes espécies e são conservados evolutivamente. Alguns estudos sugerem que a maioria dos circRNAs em diferentes espécies são conservados evolutivamente, enquanto alguns não são conservados [16]; e (4) Especificidade: Os CircRNAs possuem especificidade tecidual e celular, com expressão diferencial em diferentes estágios da ontogenia e progressão da doença [17].

Eles são superiores a outros RNAs não codificantes como marcadores de diagnóstico molecular e alvos de tratamento medicamentoso. Os circRNAs derivados de exossomos nos fluidos corporais de pacientes com tumores podem modular a proliferação, invasão, metástase e resistência aos medicamentos do tumor. Eles podem ser usados ​​como biomarcadores eficazes para diagnóstico precoce não invasivo e avaliação prognóstica de tumores e representam alvos ideais para intervenção terapêutica precoce de precisão. O circRNA secretado no sangue circulante humano pode ser usado como biomarcador para diagnóstico de doenças [18]. Nosso conhecimento sobre a patogênese do carcinoma hepatocelular (CHC) é incompleto. Os métodos de tratamento eficazes são a cirurgia ou o transplante, mas as taxas de recorrência e metástase ainda são altas, com uma baixa taxa de sobrevida em 5 anos (19). Muitos circRNAs estão envolvidos na proliferação, apoptose, migração e invasão de células HCC. Portanto, o circRNA pode ser um importante biomarcador para o diagnóstico clínico e tratamento do CHC. De acordo com o efeito no fenótipo maligno das células HCC, os circRNAs podem ser divididos em circRNAs cancerígenos e circRNAs supressores de tumor. Em comparação com os tecidos adjacentes e linhas celulares normais do fígado, a expressão de circRNAs promotores de cancro em tecidos e linhas celulares de CHC é geralmente elevada. A inibição da expressão de circRNAs carcinogênicos pode reduzir significativamente a proliferação, migração e invasão de células HCC, promover a apoptose de células HCC e melhorar o prognóstico Estudos recentes demonstraram que numerosos circRNAs foram diferencialmente expressos em tecidos HCC, o que está intimamente relacionado com o desenvolvimento e prognóstico do CHC, e indicou que o circRNA desempenha papéis vitais na tumorigênese e progressão do CHC e poderia ser usado como um biomarcador diagnóstico