El valor de los circRNA (hsa_circ_0004001) en el diagnóstico temprano del CHC

El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno de los tumores gastrointestinales malignos más comunes en todo el mundo y se caracteriza por altas tasas de morbilidad y mortalidad [1]. El CHC es el sexto cáncer común y la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo.[2] Las estimaciones de la Sociedad Estadounidense del Cáncer sobre las muertes por cáncer primario de hígado y cáncer de las vías biliares intrahepáticas en los Estados Unidos para 2018 son 30200.{3} La incidencia del CHC en Egipto ha aumentado considerablemente durante la última década{4} debido a la alta prevalencia de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) entre los egipcios.{5] De hecho, el cáncer de hígado es el cáncer más frecuente tanto en hombres como en mujeres en Egipto{4}. El CHC fue el primero entre los cánceres observados con mayor frecuencia en el bajo y medio Egipto y el segundo en el alto Egipto; de los pacientes con cirrosis hepática, entre el 3% y el 5% desarrollan CHC anualmente. En Egipto, el CHC representa casi el 70% de todos los tumores hepáticos. (6}

Desafortunadamente, al momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes se encuentran en las etapas avanzadas de la enfermedad. Por tanto, el diagnóstico precoz es clave para mejorar el tratamiento y el pronóstico del CHC. La detección del cáncer de hígado generalmente se basa en la detección de alfafetoproteína sérica y varios métodos de imagen. Además, las técnicas de imagen son costosas y el cumplimiento por parte de los pacientes es deficiente. Las estrategias de diagnóstico y tratamiento disponibles para el CHC aún no pueden detectarlo de manera eficiente en las primeras etapas. Los métodos de diagnóstico no logran detectar el CHC en muchos pacientes.{7} En consecuencia, es posible que los tratamientos curativos ya no sean eficaces en el momento del diagnóstico debido a las metástasis intra y extrahepáticas.{8}. La combinación de alfafetoproteína sérica (AFP) y vigilancia ecográfica es el método más utilizado para la detección y detección del CHC en grupos de alto riesgo.{9} Sin embargo, la vigilancia ecográfica está limitada por la sensibilidad de la detección y, a menudo, da lugar a un diagnóstico erróneo de pequeños nódulos malignos, especialmente en la cirrosis.{10} Por lo tanto, debido a su escasa sensibilidad y especificidad, existe una gran necesidad de mejorar los métodos de diagnóstico actuales del CHC. La búsqueda de nuevos biomarcadores potenciales es crucial para aumentar la tasa de detección temprana.

Los ARN circulares (circRNA) son un tipo de ARN monocatenario que, a diferencia del ARN lineal, forma un bucle continuo cerrado covalentemente. En el ARN circular, los extremos 3' y 5' normalmente presentes en una molécula de ARN se han unido. Debido a que el ARN circular no tiene extremos 5' o 3', es resistente a la degradación mediada por exonucleasas y presumiblemente es más estable que la mayoría de los ARN lineales en las células. Son bucles covalentemente cerrados generados por el empalme hacia atrás de moléculas precursoras de ARNm (premARN), que existen ampliamente en células de mamíferos y se caracterizan por su estabilidad, evolución conservadora y especificidad celular o tisular.{11} Estas características dotan a los circRNA de muchas funciones biológicas, como actuar como esponjas de microRNA (miRNA), regular la transcripción de genes parentales, unir proteínas de unión a RNA (RBP) y codificar proteínas y péptidos.{12} El circRNA es un tipo de ARN no codificante [13] y un tipo de molécula de ácido nucleico que se encuentra en los exosomas, forma un bucle cerrado unido covalentemente sin tapas 5' ni colas poli(A) 3'. La mayoría de los circRNA tienen las siguientes características: (1) Alta abundancia: la abundancia de la expresión de circRNA varía mucho; en algunos casos, la abundancia de circRNA supera 10 veces la de sus homólogos de ARN lineal[14]; (2) Estabilidad: la estabilidad de los circRNA es 2,5 a 5 veces mayor que la de las transcripciones lineales porque el bucle cerrado covalentemente único de los circRNA carece de extremos 3' y 5', lo que resulta en la ausencia de objetivos de unión de ribonucleasa; por lo tanto, los circRNA no se degradan fácilmente [15]; (3) Conservación: los CircRNA están ampliamente presentes en diferentes especies y se conservan evolutivamente. Algunos estudios sugieren que la mayoría de los circRNA en diferentes especies se conservan evolutivamente, mientras que algunos no se conservan [16]; y (4) Especificidad: los CircRNA tienen especificidad tisular y celular, con expresión diferencial en diferentes etapas de la ontogenia y la progresión de la enfermedad [17].

Son superiores a otros ARN no codificantes como marcadores de diagnóstico molecular y objetivos de tratamiento farmacológico. Los circRNA derivados de exosomas en los fluidos corporales de pacientes con tumores pueden modular la proliferación, invasión, metástasis y resistencia a los medicamentos de los tumores. Pueden utilizarse como biomarcadores eficaces para el diagnóstico temprano no invasivo y la evaluación pronóstica de tumores y representan objetivos ideales para una intervención terapéutica temprana de precisión. El circRNA secretado en la sangre circulante humana se puede utilizar como biomarcador para el diagnóstico de enfermedades [18]. Nuestro conocimiento sobre la patogénesis del carcinoma hepatocelular (CHC) es incompleto. Los métodos de tratamiento eficaces son la cirugía o el trasplante, pero las tasas de recurrencia y metástasis siguen siendo altas con una baja tasa de supervivencia a 5 años (19). Muchos ARNcirc participan en la proliferación, apoptosis, migración e invasión de células HCC. Por lo tanto, el circRNA puede ser un biomarcador importante para el diagnóstico clínico y el tratamiento del CHC. Según el efecto sobre el fenotipo maligno de las células HCC, los circRNA se pueden dividir en circRNA cancerígenos y circRNA supresores de tumores. En comparación con los tejidos adyacentes y las líneas celulares normales del hígado, la expresión de circRNA que promueven el cáncer en tejidos y líneas celulares de HCC suele ser alta. La inhibición de la expresión de circRNA cancerígenos puede reducir significativamente la proliferación, migración e invasión de las células HCC, promover la apoptosis de las células HCC y mejorar el pronóstico. Estudios recientes demostraron que numerosos circRNA se expresaron diferencialmente en los tejidos de HCC, lo que está estrechamente relacionado con la desarrollo y pronóstico del CHC, e indicó que el circRNA desempeña funciones vitales en la tumorigénesis y la progresión del CHC y podría usarse como biomarcador de diagnóstico