Hodnota circRNA (hsa_circ_0004001) v časné diagnostice HCC

Hepatocelulární karcinom (HCC) je celosvětově jedním z nejčastějších maligních gastrointestinálních nádorů a vyznačuje se vysokou morbiditou a mortalitou [1]. HCC je šestá běžná rakovina a druhá hlavní příčina úmrtí na rakovinu na celém světě.[2] Odhady American Cancer Society pro primární rakovinu jater a intrahepatální rakovinu žlučovodů ve Spojených státech pro rok 2018 jsou 30 200.{3} Výskyt HCC v Egyptě za poslední desetiletí prudce vzrostl{4} kvůli vysoké prevalenci virové hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV) mezi Egypťany.{5] Rakovina jater je skutečně nejčastější rakovinou u mužů i žen v Egyptě{4}. HCC byl první z nejčastěji pozorovaných nádorů v dolním a středním Egyptě a 2. v horním Egyptě, z pacientů s cirhózou jater se HCC ročně rozvine u 3–5 %. V Egyptě představuje HCC téměř 70 % všech nádorů jater. (6}

Bohužel po stanovení diagnózy je většina pacientů v pokročilém stádiu onemocnění. Včasná diagnóza je tedy klíčem ke zlepšení léčby a prognózy HCC. Screening rakoviny jater je typicky založen na detekci sérového alfa-fetoproteinu a různých zobrazovacích metodách. Kromě toho jsou zobrazovací techniky nákladné a pacientova kompliance je špatná. Diagnostické a léčebné strategie, které jsou pro HCC k dispozici, stále nelze účinně detekovat v časných stádiích. Diagnostické metody neodhalí HCC u mnoha pacientů.{7} V důsledku toho již nemusí být kurativní léčba v době diagnózy účinná kvůli intra- a extrahepatálním metastázám.{8}. Kombinace sérového alfa-fetoproteinu (AFP) a ultrazvukového sledování je nejpoužívanější metodou pro screening a detekci HCC u vysoce rizikových skupin.{9} Ultrazvukové sledování je však omezeno citlivostí detekce a často vede k nesprávné diagnóze malých maligních uzlů, zejména u cirhózy.{10} Vzhledem k jejich nízké senzitivitě a specifitě je proto velká potřeba zdokonalit současné diagnostické metody HCC. Hledání nových potenciálních biomarkerů je zásadní pro zvýšení rychlosti včasné detekce.

Cirkulární RNA (circRNA) jsou typem jednovláknové RNA, která na rozdíl od lineární RNA tvoří kovalentně uzavřenou spojitou smyčku. V kruhové RNA byly 3' a 5' konce normálně přítomné v molekule RNA spojeny dohromady. Protože kruhová RNA nemá 5' nebo 3' konce, je odolná vůči degradaci zprostředkované exonukleázou a je pravděpodobně stabilnější než většina lineárních RNA v buňkách. Jsou to kovalentně uzavřené smyčky generované zpětným sestřihem molekul prekurzorové mRNA (premRNA), které široce existují v savčích buňkách a vyznačují se stabilitou, konzervativním vývojem a buněčnou nebo tkáňovou specifitou.{11} Tyto vlastnosti propůjčují circRNA mnoho biologických funkcí, například působí jako houby mikroRNA (miRNA), regulují transkripci rodičovských genů, váží proteiny vázající RNA (RBP) a kódují proteiny a peptidy.{12} CirRNA je typ nekódující RNA [13] a typ molekuly nukleové kyseliny nacházející se v exozomech, tvoří kovalentně vázanou uzavřenou smyčku bez 5' čepiček nebo 3' poly(A) ocasů. Většina circRNA má následující charakteristiky: (1) Vysoká četnost: Četnost exprese circRNA se velmi liší; v některých případech množství circRNA přesahuje 10krát větší množství jejich lineárních RNA protějšků[14]; (2) Stabilita: Stabilita circRNA je 2,5-5krát vyšší než stabilita lineárních transkriptů, protože jedinečná kovalentně uzavřená smyčka circRNA postrádá 3' a 5' konce, což má za následek nepřítomnost ribonukleázových vazebných cílů; proto se circRNAs nesnadno degradují[15]; (3) Zachování: CircRNA jsou široce přítomné u různých druhů a jsou evolučně konzervované. Některé studie naznačují, že většina circRNA u různých druhů je evolučně konzervovaných, zatímco několik konzervovaných není [16]; a (4) Specifičnost: CircRNA mají tkáňovou a buněčnou specifitu s rozdílnou expresí v různých stádiích ontogeneze a progrese onemocnění [17].

Jsou lepší než jiné nekódující RNA jako molekulární diagnostické markery a cíle léčby léky. CirRNA odvozené z exosomů v tělesných tekutinách pacientů s nádory mohou modulovat proliferaci nádoru, invazi, metastázy a rezistenci vůči lékům. Mohou být použity jako účinné biomarkery pro časnou neinvazivní diagnostiku a prognostické hodnocení nádorů a představují ideální cíle pro časnou přesnou terapeutickou intervenci. CirRNA vylučovaná do lidské cirkulující krve může být použita jako biomarker pro diagnostiku onemocnění [18]. Naše znalosti o patogenezi hepatocelulárního karcinomu (HCC) jsou neúplné. Účinnými léčebnými metodami jsou operace nebo transplantace, ale četnost recidiv a metastáz je stále vysoká s nízkou mírou přežití 5 let [19]. Mnoho circRNA se podílí na proliferaci, apoptóze, migraci a invazi buněk HCC. CirRNA proto může být důležitým biomarkerem pro klinickou diagnostiku a léčbu HCC. Podle vlivu na maligní fenotyp HCC buněk lze circRNA rozdělit na karcinogenní circRNA a tumor supresorové circRNA. Ve srovnání se sousedními tkáněmi a normálními jaterními buněčnými liniemi je exprese cirRNA podporujících rakovinu v HCC tkáních a HCC buněčných liniích obvykle vysoká. Inhibice exprese karcinogenních circRNA může významně snížit proliferaci, migraci a invazi HCC buněk, podpořit apoptózu HCC buněk a zlepšit prognózu Nedávné studie ukázaly, že četné circRNA byly v tkáních HCC exprimovány odlišně, což úzce souvisí s vývoj a prognózu HCC a ukázaly, že circRNA hraje zásadní roli v tumorigenezi a progresi HCC a mohla by být použita jako diagnostický biomarker