膵臓外科におけるリハビリテーション (PIPS)

背景：

膵管腺癌 (PDAC) は致死性の高い癌であり、5 年生存率は約 10% です。 外科的切除と化学療法の組み合わせは、局所的な PDAC の予後を改善する最も効果的な治療法です。 膵臓がん患者は一般に高齢者であり、虚弱、サルコペニア、栄養失調が一般的です。 これらの特徴はすべて、不良な術後合併症と生存率の低下に関連しています。 したがって、術前期間と化学療法終了後の時間枠は、修正可能な危険因子を調整し、機能的能力を改善し、手術が不可能になったり、回復を著しく妨げたりする可能性がある生理学的予備力の欠乏に対処するまたとない機会となります。

プレリハビリテーションは、患者がストレスの多い出来事に耐えられるように機能的能力を高めるプロセスとして定義されます。 身体的、栄養的、心理的介入を含むプログラムを定義する集学的プレハビリテーションは、消化器がんの手術において最も有望な結果を示しています。 しかし、現在、PDAC 患者に関して利用できる質の高い証拠はありません。

研究の目的:

主な目的：身体的運動、栄養的および心理的介入を含む4週間の集学的に構造化されたリハビリテーションプログラムが、手術前と比較して、機能的能力、栄養状態、および患者が報告する健康関連の生活の質の臨床的に有意な向上をもたらすかどうかを評価すること。通常のケア対照群を対象とし、通常のケアと比較して、集学的プレリハビリテーションが術後の罹患率と患者の回復にどの程度影響するかを評価します。

第二の目的：集学的プレハビリテーションが、癌性悪液質や骨格筋の消耗、慢性炎症に関与する特定の循環分子のパネルの濃度と活性に影響を与えるかどうかを分析すること。

研究デザイン:

ランダム化対照試験は、事前の膵臓切除または術前補助化学療法完了後の膵臓切除の適応があるPDAC患者およびアンプル周囲がん患者を対象に実施されます。

対象となる患者は無作為化（比率 1:1）され、プレリハビリテーションを受ける介入グループ（複合プレハビリテーション）またはプレハブを受けない対照グループのいずれかに割り当てられます。 すべての患者は、確立された強化された回復経路に基づいて、同じ術中および術後のケアを受けることになります。

適格性のセクションに記載されている包含​​基準と除外基準が評価され、患者は包含基準を満たしている場合に研究に参加することに同意します。

ランダム化とブラインド化:

この試験は、ランダム化、対照、評価者盲検試験として設計されています。 参加者は、ランダムなサイズの並べ替えられたブロックを使用して、1:1 の割り当てで、マルチモーダル プレハブ グループまたはプレハブなしグループのいずれかにランダムに割り当てられます。 ランダム化は、術前化学療法および腫瘍の位置（乳頭周囲または膵臓頭頸部がんと膵体尾部がん）によって層別化されます。 患者が治験に募集されるまでランダム化コードは公開されないため、割り当ての隠蔽は保証されます。これは、すべてのベースライン測定が完了し、インフォームドコンセントに署名した後に行われます。

術前評価:

すべての患者は、ベースライン (T0) で次のように評価されます。

• 併存疾患、徴候または症状の存在、フリード基準を使用した虚弱評価を含む患者の病歴。
• 機能的歩行能力（6分間歩行テスト）、タイムアップアンドゴーテスト、歩行速度評価、握力テストなどの身体パフォーマンステスト。
• 栄養歴による栄養状態の評価、身体測定パラメータの測定、栄養スクリーニング質問票（MNA、PG-SGA）の記入、およびアルブミン、プレアルブミン、総リンパ球数、C反応性タンパク質などの栄養失調と炎症の標準生化学マーカー。

• 体組成測定は、次の 2 つの方法を使用して評価されます。

  • 多周波生体電気インピーダンス分析 (BIA) は、細胞外および細胞内水の総体水分量の %、脂肪量 (FM) の体重の %、骨格筋量 (SK) の除脂肪質量 (FFM) の % に関するデータを提供します。位相角（PA°）、筋肉内脂肪量（IMAT）、基礎代謝率（BMR）エネルギー消費量、視床下部-下垂体-副腎軸指数（HPA）。
  • Voronoi Health Analytics, Inc. (https://www.voronoihealthanalytics.com/) の Data Analysis Facilitation Suite (DAFS) を使用して自動画像セグメンテーションを実行する CT スキャン画像解析 (術前のがんの病期分類と胸部および腹部の CT スキャンの再分類を使用)。
• 光電脈波検査 (PPG) ストレス フロー テストによる自律神経系の全体的な活動と心拍数の変動。 この検査により、自律神経系のすべての機能と関連するバイオフィードバックのプロセスを研究し、直接監視することができます。

• 健康関連の生活の質と患者の関与を測定するための患者報告結果アンケート。 以下のアンケートを実施します

  • 患者報告結果測定情報システム (PROMIS)29+2、自己申告の身体的、精神的、社会的健康と福祉を測定するために設計された検証済みのアンケート。
  • デューク活動状態指数 (DASI) は、リストに挙げられたさまざまな強度の 12 の活動 (歩行、家事、余暇活動など) を実行できるかどうかに答えることで身体機能を評価するように設計された簡単な質問票です。
  • EORTC QLQ C30 は、あらゆるがん患者の健康関連の生活の質を測定する一般的な中核質問票です。
  • EORTC QLQ PAN-26 は、EORTC QLQ-C30 を補完する膵臓がんモジュールです。
  • - 医学的に説明のつかない症状（MUS）アンケートは、慢性疲労、睡眠障害または食欲障害、過敏性腸または便秘、緊張または気分障害、過小評価されることがある非特異的疼痛症候群などの一連の症状を説明するためのあいまいな症状の存在を調査します。
  • 患者活性化尺度 (PAM)-13、患者の自己申告の知識、モチベーション、自己管理スキルを測定する 13 項目のアンケート。
  • 不安と抑うつを測定するための病院不安抑うつスケール (HADS) アンケート。
• 循環サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、コロニー刺激因子、代謝恒常性およびがん悪液質に関与する主要ホルモンの血液サンプル分析。

ベースライン評価の 4 週間後、手術前日 (T1) に、すべての患者が以前に T0 で実施されたすべての評価を繰り返します。

研究介入 対象となる患者は無作為化（比率 1:1）され、プレリハビリテーションを受ける介入群（複合プレハビリテーション）、またはプレハビリテーションを受けない対照群のいずれかに割り当てられます。 対照群の患者は通常の標準治療に従って治療され、健康的なライフスタイルと手術の最善の準備方法に関する有益な資料が提供されます。

この介入は、群と介入のセクションで説明されているように、手術による機能低下の予防または軽減を目的とした、運動トレーニング、栄養療法、不安軽減技術を含む、集学的プレハブレーション、4週間にわたる術前介入で構成されます。

訪問とフォローアップ:

患者の入院期間中、合併症を含む術後の転帰が記録されます。 退院後は定期ケアとしてナースナビゲーターからの電話によるフォローアップが行われます。

手術後 30 日 (T2)、60 日 (T3)、および 90 日 (T4) に、予定された外来診察中に患者の回復状況が再評価されます。 患者は以下について評価されます。

• 6MWT による機能的能力と、TUG、歩行速度評価、握力テストを含むその他の身体能力テスト。
• 体重 (kg)、身長 (cm)、BMI (kg/m2) などの人体計測パラメータの測定による栄養状態
• 多周波生体電気インピーダンスベクトル解析（BIVA）による体組成
• 患者報告の転帰アンケートによる健康関連の生活の質

統計的方法:

分析は治療意図に基づいて行われます。 連続データは中央値 (四分位範囲) または平均値 (標準偏差) として表示されます。絶対値とパーセンテージとしてのカテゴリデータ。 二値データは、両側カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定によって比較されます。 連続測定は、正規分布データのマンホイットニー U 検定または T-スチューデント検定を使用してグループ間で比較されます。

ランダム化プロセスの適切性を確認するために、2 つのグループのベースライン特性が報告されます。

CCI は、その分布に応じて、平均値 + 標準偏差 (SD) または中央値 + 四分位範囲 (IQR) として説明されます。 グループ間の CCI の観点からの差異を分析するには、正規分布の場合には t-student 検定が採用され、それ以外の場合には Mann-Whitney U 検定が使用されます。

機能容量の尺度としての 6MWT は連続変数です。 このデータは、各時点の平均値に SD を加えたものとして記述されます。 個人の繰り返し測定に対応するために、一般化された線形混合モデルを使用して両部門の結果を比較します。

登録時にリスクの高い特徴（栄養失調、サルコペニア性肥満、身体機能の低下、虚弱など）を有する患者における事前に計画されたサブグループ分析も、この集団におけるプレリハビリテーションの有効性を評価するために実行されます。 統計分析は、STATA® バージョン 16 ソフトウェアを使用して実行されます。

サンプルサイズ：

サンプルのサイズは、研究の主な目的、つまり手術後 90 日の CCI スコアで決定される術後合併症の軽減に基づいて計算されました。 PDAC 手術人口に関する我々の予備データでは、平均 (SD) CCI は 21.0 (SD 16) で、目標削減率は 30% です。 アルファ 0.05 および検出力 0.80 (両側検定) が使用されました。 ドロップアウト率が 10% であると予想されるため、全体のサンプルが 226 人である場合、各群に 113 人の患者が必要になります。