Преабилитация в хирургии поджелудочной железы (PIPS)

ФОН:

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) — высоколетальный рак с 5-летней выживаемостью около 10%. Комбинация хирургической резекции и химиотерапии представляет собой наиболее эффективную терапию для улучшения прогноза локализованного PDAC. Пациентами с раком поджелудочной железы обычно являются пожилые люди, у которых часто наблюдаются слабость, саркопения и/или недостаточность питания. Все эти особенности связаны с тяжелыми послеоперационными осложнениями и снижением выживаемости. Таким образом, предоперационный период и временной интервал после окончания химиотерапии представляют собой уникальную возможность кондиционировать модифицируемые факторы риска, улучшить функциональные возможности и устранить недостатки физиологических резервов, которые в противном случае могли бы помешать хирургическому вмешательству или значительно затруднить восстановление.

Преабилитация определяется как процесс повышения функциональных способностей пациентов, позволяющий им противостоять стрессовому событию. Мультимодальная преабилитация, которая определяет программу, включающую физические, диетические и психологические вмешательства, показала наиболее многообещающие результаты в хирургии рака желудочно-кишечного тракта. Однако в настоящее время нет доказательств высокого качества для пациентов с PDAC.

ЦЕЛИ ОБУЧЕНИЯ:

Основная цель: оценить, приведет ли 4-недельная мультимодальная структурированная программа преабилитации, включающая физические упражнения, диетические и психологические вмешательства, к клинически значимому увеличению функциональных способностей, нутритивного статуса и качества жизни, связанного со здоровьем, по сообщениям пациентов, до операции по сравнению с контрольную группу обычного ухода и оценить степень влияния мультимодальной преабилитации на послеоперационную заболеваемость и выздоровление пациентов по сравнению с обычным уходом.

Вторичная цель: проанализировать, может ли мультимодальная преабилитация влиять на концентрацию и активность группы специфических циркулирующих молекул, участвующих в раковой кахексии и атрофии скелетных мышц, хроническом воспалении.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Рандомизированное контролируемое исследование будет проведено у пациентов с PDAC и периампулярным раком с указанием на предварительную резекцию поджелудочной железы или резекцию поджелудочной железы после завершения неоадъювантной химиотерапии.

Включенные пациенты будут рандомизированы (соотношение 1:1) и распределены либо в группу вмешательства (мультимодальная преабилитация), которая получит преабилитацию, либо в контрольную группу, которая не будет проходить преабилитацию. Все пациенты будут получать одинаковую интраоперационную и послеоперационную помощь, основанную на установленном пути ускоренного восстановления.

Критерии включения и исключения, указанные в разделе приемлемости, будут оцениваться, и пациенты соглашаются участвовать в исследовании, если они соответствуют критериям включения.

РАНДОМИЗАЦИЯ И СЛЕПКА:

Исследование спроектировано как рандомизированное, контролируемое, слепое для экспертов. Участники будут случайным образом распределены либо в группу мультимодальной предварительной реабилитации, либо в группу без предварительной реабилитации с распределением 1: 1 с использованием переставленных блоков случайных размеров. Рандомизация будет стратифицирована по неоадъювантной химиотерапии и локализации опухоли (периампулярный рак или рак головы-шеи поджелудочной железы по сравнению с раком тела-хвоста поджелудочной железы). Сокрытие распределения будет обеспечено, поскольку код рандомизации не будет разглашен до тех пор, пока пациент не будет включен в исследование, что происходит после завершения всех исходных измерений и подписания информированного согласия.

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ОЦЕНКА:

Все пациенты будут оцениваться на исходном уровне (T0) с помощью:

• История болезни пациента, включая сопутствующие заболевания, наличие признаков или симптомов, а также оценку слабости с использованием критериев Фрида.
• Тесты на физическую работоспособность, включая функциональную способность ходить (тест шестиминутной ходьбы), тест на время и ход, оценку скорости походки и тест на силу хвата.
• Оценка нутритивного статуса по анамнезу питания, измерение антропометрических параметров, заполнение анкет скрининга питания (MNA, PG-SGA) и стандартные биохимические маркеры недостаточности питания и воспаления, включая альбумин, преальбумин, общее количество лимфоцитов и С-реактивный белок.

• Измерения состава тела оцениваются двумя методами:

  • многочастотный биоэлектрический импедансный анализ (BIA), предоставляющий данные о внеклеточной и внутриклеточной воде в процентах от общей воды в организме, жировой массе (FM) в процентах от массы тела, массе скелетных мышц (SK) в процентах от обезжиренной массы (FFM) фазовый угол (PA°), масса внутримышечного жира (IMAT), скорость основного обмена (BMR), расход энергии и индекс гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA);
  • Анализ изображений компьютерной томографии (с использованием предоперационной постановки диагноза рака и повторной постановки компьютерной томографии грудной клетки и брюшной полости) с выполнением автоматической сегментации изображений с использованием Data Analysis Facilitation Suite (DAFS) от Voronoi Health Analytics, Inc. (https://www.voronoihealthanalytics.com/).
• Общая активность вегетативной нервной системы и вариабельность сердечного ритма по данным фотоплетизмографии (ФПГ) стресс-теста. Этот осмотр позволяет изучать и непосредственно контролировать все функции вегетативной нервной системы и связанный с ней процесс биологической обратной связи.

• Пациенты заполняли опросники по результатам для измерения качества жизни, связанного со здоровьем, и вовлеченности пациентов. Будут заполнены следующие анкеты

  • Информационная система измерения результатов, сообщаемая пациентами (PROMIS)29+2, проверенный вопросник, предназначенный для измерения физического, психического и социального здоровья и благополучия, о которых сообщают сами пациенты.
  • Индекс статуса активности Дьюка (DASI), краткий опросник, предназначенный для оценки физической функции путем ответа на вопрос, способны ли они выполнять 12 перечисленных видов деятельности различной интенсивности (например, передвижение, домашние дела и досуг).
  • EORTC QLQ C30, общий базовый опросник, который измеряет качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с любым раком.
  • EORTC QLQ PAN-26, модуль рака поджелудочной железы, дополняющий EORTC QLQ-C30.
  • - Опросник необъяснимых с медицинской точки зрения симптомов (MUS) исследует наличие неопределенных симптомов для описания группы проявлений, таких как хроническая усталость, расстройства сна или аппетита, раздраженный кишечник или запор, нарушения тонуса или настроения, неспецифические болевые синдромы, которые иногда недооцениваются.
  • Меры активации пациентов (PAM)-13, опросник из 13 пунктов, измеряющий знания, мотивацию и навыки самоконтроля пациентов, о которых они сообщают.
  • Опросник Больничной шкалы тревоги и депрессии (HADS) для измерения тревоги и депрессии.
• Анализ крови на содержание циркулирующих цитокинов, хемокинов, интерферонов, колониестимулирующих факторов, основных гормонов, участвующих в метаболическом гомеостазе и раковой кахексии.

Через четыре недели после исходной оценки, за день до операции (Т1), все пациенты повторят все оценки, ранее выполненные в Т0.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА В ИССЛЕДОВАНИИ Включенные пациенты будут рандомизированы (соотношение 1:1) и распределены либо в группу вмешательства (мультимодальная преабилитация), которая будет проходить преабилитацию, либо в контрольную группу, которая не будет проходить предварительную реабилитацию. Пациенты контрольной группы будут получать лечение в соответствии с обычными стандартами лечения, им будут предоставлены информационные материалы о здоровом образе жизни и о том, как лучше всего подготовиться к операции.

Вмешательство будет состоять из мультимодальной предварительной реабилитации, 4-недельного предоперационного вмешательства, включающего физические упражнения, диетотерапию и методы снижения тревоги, направленные на предотвращение или ослабление функционального снижения, вызванного хирургическим вмешательством, как описано в разделе «Особые методы лечения и вмешательства».

ВИЗИТЫ И ПОСЛЕДУЮЩИЕ НАБЛЮДЕНИЯ:

На протяжении всего пребывания пациента в больнице будут регистрироваться послеоперационные результаты, включая осложнения. После выписки пациенты будут находиться под постоянным наблюдением медсестры-навигатора по телефону.

Через 30 дней (Т2), 60 дней (Т3) и 90 дней (Т4) после операции выздоровление пациента будет оцениваться повторно во время плановых амбулаторных посещений. Пациентов будут оценивать по:

• Функциональная работоспособность с помощью 6MWT и другие тесты на физические характеристики, включая TUG, оценку скорости ходьбы и тест на силу захвата.
• Статус питания путем измерения антропометрических параметров, включая массу тела (кг), рост (см) и индекс массы тела (кг/м2).
• Состав тела с помощью многочастотного векторного анализа биоэлектрического импеданса (BIVA)
• Качество жизни, связанное со здоровьем, посредством опросников о результатах, сообщаемых пациентами

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ:

Анализ будет проводиться на основании намерения лечить. Непрерывные данные будут представлены в виде медиан (межквартильный размах) или средних значений (стандартное отклонение); категориальные данные в виде абсолютных значений и процентов. Дихотомические данные будут сравниваться с помощью двустороннего критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Непрерывные измерения будут сравниваться между группами с использованием U-теста Манна-Уитни или Т-теста Стьюдента для нормально распределенных данных.

Исходные характеристики двух групп будут сообщены для подтверждения адекватности процесса рандомизации.

CCI будет описываться как среднее значение плюс стандартное отклонение (SD) или медиана плюс межквартильный размах (IQR), в зависимости от его распределения. Для анализа разницы по показателям CCI между группами будет принят t-тест Стьюдента в случае нормального распределения, в противном случае будет использоваться U-критерий Манна-Уитни.

6 МВт как показатель функциональной мощности является непрерывной переменной. Эти данные будут описаны как средние значения плюс стандартное отклонение в каждый момент времени. Чтобы учесть повторные измерения для отдельных лиц, для сравнения результатов обеих групп будет использоваться обобщенная линейная смешанная модель.

Предварительно запланированный анализ подгрупп у пациентов с признаками более высокого риска на момент включения в исследование (например, истощение, саркопеническое ожирение, низкая физическая функция, слабость) также будет проводиться для оценки эффективности предварительной реабилитации в этой группе населения. Статистический анализ будет проводиться с использованием программного обеспечения STATA® версии 16.

РАЗМЕР ОБРАЗЦА:

Размер выборки рассчитывался исходя из основной цели исследования: снижения послеоперационных осложнений, определяемых по шкале CCI через 90 дней после операции. По нашим предварительным данным о хирургической популяции PDAC, среднее (SD) CCI составляет 21,0 (SD 16), а целевое снижение составляет 30%. Использовалась альфа 0,05 и мощность 0,80 (двусторонний тест). Учитывая, что процент выбывших из исследования составит 10%, необходимо по 113 пациентов в каждой группе для общей выборки из 226 пациентов.