Prähabilitation in der Bauchspeicheldrüsenchirurgie (PIPS)

HINTERGRUND:

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist ein hochtödlicher Krebs mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 10 %. Die Kombination aus chirurgischer Resektion und Chemotherapie stellt die wirksamste Therapie zur Verbesserung der Prognose bei lokalisiertem PDAC dar. Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sind im Allgemeinen ältere Erwachsene, bei denen Gebrechlichkeit, Sarkopenie und/oder Unterernährung häufig auftreten. Diese Merkmale wurden alle mit geringen postoperativen Komplikationen und einer verringerten Überlebensrate in Verbindung gebracht. Daher stellen die präoperative Phase und das Zeitfenster nach dem Ende der Chemotherapie eine einzigartige Gelegenheit dar, modifizierbare Risikofaktoren zu konditionieren, die Funktionsfähigkeit zu verbessern und Defizite in den physiologischen Reserven zu beheben, die andernfalls eine Operation ausschließen oder die Genesung erheblich behindern könnten.

Unter Prehabilitation versteht man den Prozess der Verbesserung der Funktionsfähigkeit von Patienten, um sie in die Lage zu versetzen, einem belastenden Ereignis standzuhalten. Die multimodale Prehabilitation, die ein Programm definiert, das körperliche, ernährungsphysiologische und psychologische Interventionen umfasst, hat die vielversprechendsten Ergebnisse in der Magen-Darm-Krebschirurgie gezeigt. Für PDAC-Patienten liegt derzeit jedoch keine qualitativ hochwertige Evidenz vor.

LERNZIELE:

Hauptziel: Bewertung, ob ein 4-wöchiges multimodales strukturiertes Prehabilitationsprogramm, das körperliche Betätigung, Ernährungs- und psychologische Interventionen umfasst, zu einer klinisch signifikanten Steigerung der Funktionsfähigkeit, des Ernährungszustands und der vom Patienten berichteten gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor der Operation im Vergleich zu führt eine Kontrollgruppe für die übliche Pflege und bewerten Sie, inwieweit sich die multimodale Prehabilitation im Vergleich zur üblichen Pflege auf die postoperative Morbidität und Genesung des Patienten auswirkt.

Sekundäres Ziel: Analyse, ob multimodale Prehabilitation Auswirkungen auf die Konzentration und Aktivität einer Reihe spezifischer zirkulierender Moleküle haben kann, die an Krebskachexie und Skelettmuskelschwund sowie chronischen Entzündungen beteiligt sind.

STUDIENDESIGN:

Eine randomisierte kontrollierte Studie wird bei PDAC- und periampullären Krebspatienten mit Indikation für eine vorherige Pankreasresektion oder eine Pankreasresektion nach Abschluss einer neoadjuvanten Chemotherapie durchgeführt.

Eingeschlossene Patienten werden randomisiert (Verhältnis 1:1) und entweder der Interventionsgruppe (Multimodale Prehabilitation) zugeordnet, die eine Prehabilitation erhält, oder der Kontrollgruppe, die keine Prehabilitation erhält. Alle Patienten erhalten die gleiche intraoperative und postoperative Versorgung auf der Grundlage eines etablierten verbesserten Genesungspfads.

Die im Abschnitt „Eignung“ genannten Einschluss- und Ausschlusskriterien werden bewertet und die Patienten stimmen der Teilnahme an der Studie zu, wenn sie die Einschlusskriterien erfüllen.

RANDOMISIERUNG UND VERBLINTUNG:

Die Studie ist als randomisierte, kontrollierte, vom Gutachter verblindete Studie konzipiert. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder einer multimodalen Prehabilitationsgruppe oder keiner Prehabilitationsgruppe mit einer 1:1-Zuteilung unter Verwendung permutierter Blöcke zufälliger Größe zugeordnet. Die Randomisierung wird nach neoadjuvanter Chemotherapie und Tumorlokalisation stratifiziert (periampullärer oder Pankreas-Kopf-Hals-Krebs versus Bauchspeicheldrüsen-Körper-Schwanz-Krebs). Die Verschleierung der Zuordnung wird sichergestellt, da der Randomisierungscode erst veröffentlicht wird, wenn der Patient für die Studie rekrutiert wurde. Dies erfolgt, nachdem alle Basismessungen abgeschlossen und die Einverständniserklärung unterzeichnet wurde.

PRÄOPERATIVE BEWERTUNG:

Alle Patienten werden zu Studienbeginn (T0) bewertet durch:

• Anamnese des Patienten, einschließlich Komorbiditäten, Vorhandensein von Anzeichen oder Symptomen und Beurteilung der Gebrechlichkeit anhand der Fried-Kriterien.
• Körperliche Leistungstests, einschließlich funktioneller Gehkapazität (Sechs-Minuten-Gehtest), Zeit-Up-and-Go-Test, Beurteilung der Ganggeschwindigkeit und Handgriffkrafttest.
• Beurteilung des Ernährungszustands anhand der Ernährungsgeschichte, Messung anthropometrischer Parameter, Ausfüllen von Ernährungs-Screening-Fragebögen (MNA, PG-SGA) und biochemischer Standardmarker für Unterernährung und Entzündung, einschließlich Albumin, Präalbumin, Gesamtlymphozytenzahl und C-reaktives Protein.

• Messungen der Körperzusammensetzung werden mit zwei Methoden ermittelt:

  • Multifrequenz-Bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) liefert Daten zu extrazellulärem und intrazellulärem Wasser in % des gesamten Körperwassers, Fettmasse (FM) in % des Körpergewichts, Skelettmuskelmasse (SK) in % der fettfreien Masse (FFM) und Phasenwinkel (PA°), intramuskuläre Fettmasse (IMAT), Grundumsatz (BMR), Energieverbrauch und Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achsenindex (HPA);
  • CT-Scan-Bildanalyse (unter Verwendung präoperativer Krebsstadieneinstufung und erneuter Stadieneinteilung von Brust- und Bauch-CT-Scans) durch automatische Bildsegmentierung mithilfe der Data Analysis Facilitation Suite (DAFS) von Voronoi Health Analytics, Inc. (https://www.voronoihealthanalytics.com/).
• Gesamtaktivität des autonomen Nervensystems und Herzfrequenzvariabilität durch Photoplethysmographie (PPG) Stress-Flow-Test. Diese Untersuchung ermöglicht die Untersuchung und direkte Überwachung aller Funktionen des autonomen Nervensystems und des damit verbundenen Prozesses des Biofeedbacks.

• Fragebögen zu Patientenergebnissen zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Patientenengagements. Die folgenden Fragebögen werden verwaltet

  • Das Patient Reported Outcome Measurement Information System (PROMIS)29+2 ist ein validierter Fragebogen zur Messung der selbstberichteten körperlichen, geistigen und sozialen Gesundheit und des Wohlbefindens.
  • Duke Activity Status Index (DASI), ein kurzer Fragebogen zur Beurteilung der körperlichen Funktion durch die Beantwortung der Frage, ob sie in der Lage sind, 12 aufgeführte Aktivitäten unterschiedlicher Intensität auszuführen (z. B. Gehen, Haushaltsaufgaben und Freizeitaktivitäten).
  • EORTC QLQ C30, ein generischer Kernfragebogen, der die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Patienten mit Krebs jeglicher Art misst.
  • EORTC QLQ PAN-26, das Modul für Bauchspeicheldrüsenkrebs, das das EORTC QLQ-C30 ergänzt.
  • - Der Fragebogen zu medizinisch unerklärlichen Symptomen (MUS) untersucht das Vorhandensein vager Symptome, um eine Reihe von Manifestationen wie chronische Müdigkeit, Schlaf- oder Appetitstörungen, Reizdarm oder Verstopfung, Tonus- oder Stimmungsstörungen und unspezifische Schmerzsyndrome zu beschreiben, die manchmal unterschätzt werden.
  • Patientenaktivierungsmaßnahmen (PAM)-13, ein 13-Punkte-Fragebogen, der das selbstberichtete Wissen, die Motivation und die Fähigkeiten der Patienten zum Selbstmanagement misst.
  • HADS-Fragebogen (Hospital Anxiety and Depression Scale) zur Messung von Angstzuständen und Depressionen.
• Blutprobenanalyse von zirkulierenden Zytokinen, Chemokinen, Interferonen, koloniestimulierenden Faktoren, Haupthormonen, die an der metabolischen Homöostase und Krebskachexie beteiligt sind.

Vier Wochen nach der Basisuntersuchung, am Tag vor der Operation (T1), wiederholen alle Patienten alle zuvor bei T0 durchgeführten Untersuchungen.

STUDIENINTERVENTION Die eingeschlossenen Patienten werden randomisiert (Verhältnis 1:1) und entweder der Interventionsgruppe (multimodale Prehabilitation) zugeordnet, die eine Prehabilitation erhält, oder der Kontrollgruppe, die keine Prehabilitation erhält. Patienten in der Kontrollgruppe werden nach dem üblichen Pflegestandard behandelt und erhalten Informationsmaterial über einen gesunden Lebensstil und die beste Vorbereitung auf die Operation.

Die Intervention besteht aus einer multimodalen Prehabilitation, einer 4-wöchigen präoperativen Intervention, die Bewegungstraining, Ernährungstherapie und angstreduzierende Techniken umfasst und darauf abzielt, einen operativ bedingten Funktionsverlust zu verhindern oder abzuschwächen, wie im Abschnitt „Waffen und Intervention“ beschrieben.

BESICHTIGUNGEN UND NACHVERFOLGUNG:

Während des gesamten Krankenhausaufenthalts des Patienten werden die postoperativen Ergebnisse einschließlich Komplikationen aufgezeichnet. Nach der Entlassung werden die Patienten routinemäßig durch Telefonanrufe einer Krankenschwester weiterverfolgt.

30 Tage (T2), 60 (T3) und 90 Tage (T4) nach der Operation wird die Genesung des Patienten bei geplanten ambulanten Besuchen neu bewertet. Die Patienten werden auf Folgendes untersucht:

• Funktionsfähigkeit durch den 6MWT und andere körperliche Leistungstests, einschließlich TUG, Ganggeschwindigkeitsbewertung und Handgriffkrafttest.
• Ernährungsstatus durch Messung anthropometrischer Parameter einschließlich Körpergewicht (kg), Größe (cm) und Body-Mass-Index (kg/m2)
• Körperzusammensetzung mittels Multifrequenz-Bioelektrischer-Impedanz-Vektoranalyse (BIVA)
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität durch von Patienten berichtete Ergebnisfragebögen

STATISTISCHE METHODEN:

Die Analyse wird auf Basis der Behandlungsabsicht durchgeführt. Kontinuierliche Daten werden als Mediane (Interquartilbereich) oder Mittelwerte (Standardabweichung) dargestellt. kategoriale Daten als absolute Werte und Prozentsätze. Dichotome Daten werden durch einen zweiseitigen Chi-Quadrat-Test oder den exakten Fisher-Test verglichen. Kontinuierliche Messungen werden zwischen Gruppen mithilfe des Mann-Whitney-U-Tests oder des T-Student-Tests für normalverteilte Daten verglichen.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen werden gemeldet, um die Angemessenheit des Randomisierungsprozesses zu bestätigen.

CCI wird je nach Verteilung als Mittelwert plus Standardabweichung (SD) oder Median plus Interquartilbereich (IQR) beschrieben. Um den Unterschied hinsichtlich des CCI zwischen den Gruppen zu analysieren, wird im Falle einer Normalverteilung der T-Student-Test angewendet, andernfalls wird der Mann-Whitney-U-Test verwendet.

6MWT als Maß für die funktionelle Kapazität ist eine kontinuierliche Variable. Diese Daten werden zu jedem Zeitpunkt als Mittelwert plus Standardabweichung beschrieben. Um die Wiederholungsmessungen für Einzelpersonen zu berücksichtigen, wird ein verallgemeinertes lineares gemischtes Modell verwendet, um die Ergebnisse beider Arme zu vergleichen.

Eine vorab geplante Untergruppenanalyse bei Patienten mit höheren Risikomerkmalen bei der Aufnahme (z. B. unterernährt, sarkopenische Adipositas, geringe körperliche Funktionsfähigkeit, gebrechlich) wird ebenfalls durchgeführt, um die Wirksamkeit der Prähabilitation in dieser Population zu bewerten. Die statistische Analyse wird mit der STATA®-Software Version 16 durchgeführt.

PROBENGRÖSSE:

Die Größe der Stichprobe wurde auf der Grundlage des Hauptziels der Studie berechnet: der Reduzierung postoperativer Komplikationen, ermittelt anhand des CCI-Scores 90 Tage nach der Operation. In unseren vorläufigen Daten zur PDAC-Chirurgiepopulation beträgt der mittlere (SD) CCI 21,0 (SD 16) und die angestrebte Reduzierung beträgt 30 %. Es wurde ein Alpha von 0,05 und eine Potenz von 0,80 (zweiseitiger Test) verwendet. Bei einer erwarteten Abbrecherquote von 10 % werden in jedem Arm 113 Patienten benötigt, was einer Gesamtstichprobe von 226 Patienten entspricht.