KRAS、HRAS、または NRAS の変異を有する進行性固形腫瘍患者における Pan-RAS 阻害剤 YL-17231
KRAS、HRAS、または NRAS の変異を有する進行固形腫瘍患者を対象とした Pan-RAS 阻害剤 YL-17231 の安全性、忍容性、薬物動態および予備抗腫瘍活性を評価する多施設共同非盲検第 I 相試験
調査の概要
詳細な説明
この研究は、2 部構成の第 1 相多施設共同非盲検研究です。
パート 1 (フェーズ Ia):
これは、安全性と忍容性を評価し、KRAS、HRAS、または NRAS に変異を有する進行性固形腫瘍患者に QD 経口投与した場合の YL-17231 治療の MTD および/または RP2D を決定するための 3 + 3 設計用量漸増研究です。 。 研究の用量漸増部分では、最大 9 回の用量コホートが計画されており、開始用量は 0.25mg QD です。 この研究で調査される用量コホートの実際の数は、PK および予備有効性シグナル データと組み合わせた用量制限毒性 (DLT) に基づく非耐容用量によって決定されます。 計画用量治療コホートからの安全性およびPK所見によって示唆された場合、追加用量レベルが評価され、安全監視委員会（SMC）のガイダンスの下で投与間隔が変更される場合があります。
パート 1 では、用量漸増のための 3+3 試験デザインが使用され、合計 9 つの用量レベルの開始用量 0.25 mg OD が計画されます。
1サイクルは21日です。 DLT の観測期間は 1 サイクルです。 最大耐量 (MTD) は、DLT 観察期間中に 6 人中 1 人の患者が DLT を経験する最高用量です。 この研究では、可能であれば安全性と忍容性のデータとともに最大耐用量（MTD）を特定します。 安全性、忍容性、PK、PD、各コホートからの予備的な抗腫瘍活性を含むすべての入手可能なデータは、RP2D を決定するために SMC によって検討されます。
患者が最初に登録された用量レベルでサイクル 2 を完了し、無治療で試験を継続した場合、SMC によって許可され、安全であるとみなされたより高い用量レベルへの YL-17231 の患者内での用量漸増が許可される場合があります。関連する ≥ グレード 2 AE。 治験責任医師は、医療モニターと相談して、患者が SMC によってすでに許可されている用量レベルまで用量を増加することが許可されているかどうかを確認する必要があります。
バックフィル 安全性、忍容性、PK をさらに評価するために、SMC によって安全と判断された用量レベルで追加の患者 (最大合計 12 人) を登録することができます。 これを埋め戻しと呼びます。
パート 2 (フェーズ Ib):
これは、SMC が選択した RP2D における YL 17231 の安全性、忍容性、および予備的な抗腫瘍活性をさらに評価するための用量拡大段階です。
拡大コホート、RP2D、および望ましい患者集団に登録される患者数は、安全性、忍容性、PK、PD、予備的な抗腫瘍効果など、研究の第 1 部から新たに得られたデータによって決定されます。他の関連する進化する臨床データと同様に、プロトコルの改訂を通じて明確化されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：David S. Hong, MD
- 電話番号：(713) 563-1930
- メール：dshong@mdanderson.org
研究場所
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45219
- 募集
- The Lindner Center for Research & Education at The Christ Hospital
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コンタクト：
- Alexander Starodub
- 電話番号：(513) 321-4333
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- 募集
- MD Anderson Cancer Center
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コンタクト：
- David Hong, PhD
- 電話番号：(713) 563-1930
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
- 募集
- Huntsman Cancer Institute and Hospital, University of Utah
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コンタクト：
- Ignacio Garrido-Laguna
- 電話番号：(801) 585-0255
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 標準治療を受けられない切除不能または転移性の進行固形腫瘍、または標準治療で進行した、または標準治療に耐えられない進行固形腫瘍。
- 局所臨床検査を含む臨床検査によって判定された、KRAS、HRAS、またはNRASの変異を保有する進行性固形腫瘍。
- RECIST 1.1 による反応評価の対象となる少なくとも 1 つの病変を伴う測定可能な疾患。
以下に定義されている適切な臓器機能を実証します。 すべてのスクリーニング検査機関は、治験治療開始から 7 日以内に実施する必要があります。
1）絶対好中球数（ANC）≧1.2 × 10^9/L；2）血小板≧100 × 10^9/L ヘモグロビン≧9 g/dL または≧5.6 mmol/L；3）測定または計算されたクレアチニンクリアランス（CrCl )(Cockcroft-Gault) ≧60 mL/min；4）総ビリルビン≦1.5 × ULN（ギルバート症候群患者、総ビリルビン≦3.0 × ULN）；5）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦2.5 ×肝転移のある患者の場合はULNまたは≤5×ULN
- ECOG パフォーマンス ステータスは 0 ～ 1 です。
- ベースラインでの平均余命が12週間以上。
- 妊娠の可能性のある女性は、最初の治験薬の投与を受ける前の72時間以内に、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
- 妊娠の可能性のある女性については、最初の治験薬投与の30日前から、最終日の治験薬投与後少なくとも3ヶ月間は、適切な避妊方法を積極的に使用する必要があります。
- 妊娠の可能性のある男性患者は外科的に不妊でなければならない、または研究期間中および研究薬投与の最終日から少なくとも3か月間は適切な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
- スクリーニング時の年齢は 18 歳以上。
- 書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究の指示に従う能力と意欲がある。
- 以前の抗腫瘍療法からの休薬：1）細胞毒性療法 3 週間以上 マイトマイシン C またはニトロソウレア 6 週間以上；2）低分子薬剤 2 週間以上または 5x T1/2 のいずれか長い方；3）生物学的薬剤（例：抗体） 4週間以上 免疫療法（CTLA4、PD-1、PD-L1阻害剤など） 4週間以上; 4）放射線療法 4週間以上; 5） 限定的照射野放射線療法または緩和放射線療法 2週間以上 ; 6） 生検を除く大手術 4週間以上（例外：患者は完全に回復しているか、耐えられないまたは臨床的に重大な副作用がない場合に登録できますが、大手術から最初の治験薬投与までに少なくとも14日が経過していなければなりません）；7）治験薬と治験薬、または未承認の使用薬剤または装置の使用期間 4 週間以上（低分子薬剤の場合は 2 週間以上または 5x T1/2 のいずれか長い方）
除外基準:
- デキサメタゾン 4mg 以上（または同等）を必要とする既知の症候性脳転移、または YL-17231 の初回投与前の 14 日以内にステロイドの増量を必要とする場合。
- がん治療のための同時化学療法、免疫療法、または生物学的療法またはホルモン療法。
- 以前の治療による未解決の毒性。以前の治療による内分泌障害および治療が成功したもの（甲状腺機能低下症など）、脱毛症、白斑、およびグレード 2 以下の末梢神経障害を除き、NCI CTCAE v.5.0 グレード ≤ 1 1 またはベースラインまで解決していないと定義されます。 。
- AIDS 定義疾患の現在または既知の病歴を伴うヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染、または CD4+ T 細胞数が 350 細胞/μL 未満で HIV ウイルス量が 400 コピー/μL を超える HIV 感染。
- 活動性ウイルス性（あらゆる病因）肝炎の患者は除外されます。 ただし、慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の血清学的証拠（B型肝炎表面抗原検査陽性および抗肝炎コア抗原抗体検査陽性によって定義される）を有し、ウイルス量が定量限界未満（HBV DNA力価< 1000 cps/mL または 200 IU/mL）、現在ウイルス抑制療法を受けていない人は対象となる可能性があるため、医療モニターと相談する必要があります。 C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴があり、治癒的抗ウイルス治療を完了し、ウイルス量が定量限界未満である患者は対象となる可能性があり、医療モニターと相談する必要があります。
現在または過去 6 か月以内に経験した以下の心臓基準のいずれか:
- うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会≧クラス2）。
- 安静時心電図（ECG）のリズム、伝導、または形態における臨床的に重大な異常（治験責任医師によって評価される）、例えば、完全な左脚ブロックまたは第3度心ブロック。
- 6か月以内の急性冠症候群。
- 臨床的に重大な不整脈。
- 心拍数が 450 ミリ秒を超える場合に補正された平均 QTC 間隔 (Frederica)。
- 左心室駆出率（LVEF）<50%、または正常の下限（施設基準による）。
- 研究者によって判断された、制御されていない高血圧、制御されていない真性糖尿病、活動性出血素因、または活動性感染症を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠。
- 丸薬を丸ごと飲み込む患者の能力を損なうあらゆる状態。 研究者によって判断された、YL-17231の吸収、分布、代謝、または排泄を著しく妨げる活動性の胃腸疾患またはその他の状態の存在。
- 病歴 非感染性肺炎によりステロイド治療が必要となった、または肺炎や間質性肺疾患を併発した。
- 進行中の、または積極的な治療を必要とする活動性の追加の悪性腫瘍。 例外には、皮膚の基底細胞癌、治癒療法を受ける可能性のある皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
- YL-17231のいずれかの成分に対する既知のアレルギー。
- 研究者の意見では、患者は治験の要件への協力を妨げる精神疾患、薬物乱用、またはその他の疾患を患っていることがわかっている。
- 妊娠中または授乳中の患者、またはスクリーニング来院から治験治療の最後の投与後3か月までの予想される治験期間内に妊娠を予定している患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量の漸増と拡大
最大耐用量を決定するための YL-17231 の用量漸増。十分な安全性経験、薬物動態情報、および第 2 相レジメンを推奨するための YL-17231 の臨床活性の初期証拠を確保するためのコホートの拡大
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YL-17231は、継続レジメンで1日1回経口投与されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）の発生
時間枠：最初のサイクル (21 日)
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毒性は、YL-17231 による治療の最初のサイクル (21 日間) 中に発生した場合、用量制限があるとみなされます。
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最初のサイクル (21 日)
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TEAE
時間枠：学習完了までに平均1年
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AE は、規制活動用の医学辞書の最新バージョンを使用してコード化されます。
AE は、最初の治療後に発生した場合、治療中に発生した AE (TEAE) と見なされます。
頻度は、イベントを経験した患者の数と割合、イベントの総数を含めて表示されます。
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学習完了までに平均1年
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SAE
時間枠：学習完了までに平均1年
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重篤な有害事象
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学習完了までに平均1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全体的な反応率 (ORR)
時間枠：研究治療の初回投与から、最初に記録された疾患の進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方まで、最長 30 か月間評価されます。
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ORR、固形腫瘍の奏効評価基準 1.1 (RECIST 1.1) で CR または PR が文書化された患者の割合として定義されます。
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研究治療の初回投与から、最初に記録された疾患の進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方まで、最長 30 か月間評価されます。
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反応期間 (DOR)
時間枠：反応（PR または CR）の最初の記録から、原因を問わず最初に記録された疾患の進行または死亡のいずれかが早い方まで、最長 30 か月間評価されます。
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DOR は、PR または CR を有する患者について、反応 (PR または CR) が最初に記録されるまで、何らかの原因による疾患の進行または死亡が最初に記録されるまでの時間として定義されます。
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反応（PR または CR）の最初の記録から、原因を問わず最初に記録された疾患の進行または死亡のいずれかが早い方まで、最長 30 か月間評価されます。
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：研究治療の初回投与から、何らかの原因による最初に記録された疾患の進行または死亡のいずれかが早い方まで、最長30か月間評価されます。
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PFSは、治験治療の初回投与から、最初に記録された疾患の進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。
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研究治療の初回投与から、何らかの原因による最初に記録された疾患の進行または死亡のいずれかが早い方まで、最長30か月間評価されます。
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疾病制御率 (DCR)
時間枠：研究治療の初回投与から、何らかの原因による最初に記録された疾患の進行または死亡のいずれかが早い方まで、最長30か月間評価されます。
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DCR、文書化されたCRまたはPRおよびSDを有する患者の割合として定義される
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研究治療の初回投与から、何らかの原因による最初に記録された疾患の進行または死亡のいずれかが早い方まで、最長30か月間評価されます。
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AUC(0-T)
時間枠：サイクル 1 および 2 (各サイクルは 21 日)
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時間ゼロから YL-17231 の最後の定量可能な濃度までの濃度-時間曲線の下の面積
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サイクル 1 および 2 (各サイクルは 21 日)
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Cmax
時間枠：サイクル 1 および 2 (各サイクルは 21 日)
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YL-17231 の最大観察血清濃度はデータから直接観察されます
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サイクル 1 および 2 (各サイクルは 21 日)
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T1/2
時間枠：サイクル 1 および 2 (各サイクルは 21 日)
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YL-17231 の除去半減期はデータから直接観察されます
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サイクル 1 および 2 (各サイクルは 21 日)
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Tmax
時間枠：サイクル 1 および 2 (各サイクルは 21 日)
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YL-17231 の最大血漿濃度までの時間は、Cmax の時間としてデータから直接観察されます。
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サイクル 1 および 2 (各サイクルは 21 日)
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
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