Inhibidor de Pan-RAS YL-17231 en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan mutaciones en KRAS, HRAS o NRAS

Criterios de inclusión:

• Tumores sólidos avanzados irresecables o metastásicos sin terapias estándar, o que han progresado o son intolerables a las terapias estándar.
• Tumores sólidos avanzados que albergan mutaciones en KRAS, HRAS o NRAS según lo determinado por pruebas de laboratorio, incluidas las pruebas de laboratorio locales.
• Enfermedad medible con al menos una lesión susceptible de evaluación de respuesta según RECIST 1.1.

• Demostrar una función orgánica adecuada como se define a continuación. Todos los laboratorios de detección deben realizarse dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  1）Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,2 × 10^9/L；2）Plaquetas ≥100 × 10^9/L Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L；3）Aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl )(Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min；4）Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤3,0 × LSN) ；5）Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN o ≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas

• Tiene un estado funcional ECOG de 0-1.
• Esperanza de vida ≥12 semanas al inicio del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera administración del fármaco del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde 30 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y al menos 3 meses después de la administración del último día del fármaco del estudio.
• Los pacientes varones en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y al menos 3 meses después del último día de administración del fármaco del estudio.
• Edad ≥18 años en el momento del cribado.
• Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y seguir las instrucciones del estudio.
• Lavado de terapia antitumoral previa:1）Terapias citotóxicas ≥ 3 semanas Mitomicina C o nitrosoureas ≥ 6 semanas；2）Agentes de moléculas pequeñas ≥2 semanas o 5x T1/2, lo que sea más largo；3）Agentes biológicos (p. ej., anticuerpos) ≥ 4 semanas Inmunoterapia (p. ej., inhibidores de CTLA4, PD-1, PD-L1) ≥ 4 semanas ；4）Radioterapia ≥ 4 semanas；5）Radioterapia de campo limitado o radioterapia paliativa ≥ 2 semanas ；6）Cirugía mayor, excluyendo biopsia ≥ 4 semanas (excepción: los pacientes pueden inscribirse si están completamente recuperados o sin efectos adversos intolerables o clínicamente significativos, pero deben haber transcurrido al menos 14 días entre la cirugía mayor y la primera administración del fármaco del estudio); 7) Medicamento del estudio con un producto en investigación o uso no aprobado de un medicamento o dispositivo ≥ 4 semanas (≥2 semanas o 5x T1/2, lo que sea más largo para agentes de molécula pequeña

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren dexametasona ≥4 mg (o equivalente) o que requieren un aumento de la dosis de esteroides dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de YL-17231.
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer.
• Toxicidad no resuelta de terapia previa, definida como no resuelta a NCI CTCAE v.5.0 Grado ≤1 1 o valor inicial, con excepción de endocrinopatías de terapia previa y tratadas con éxito (como hipotiroidismo), alopecia, vitíligo y neuropatía periférica ≤ grado 2 .
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con antecedentes actuales o conocidos de una enfermedad que define el SIDA o infección por VIH con un recuento de células T CD4+ <350 células/μL y una carga viral de VIH superior a 400 copias/μL.
• Se excluyen los pacientes con hepatitis viral activa (cualquier etiología). Sin embargo, los pacientes con evidencia serológica de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida por una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis) que tienen una carga viral por debajo del límite de cuantificación (título de ADN del VHB < 1000 cps/mL o 200 UI/mL) y no están actualmente en terapia supresora viral pueden ser elegibles y deben discutirse con el monitor médico. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) que hayan completado el tratamiento antiviral curativo y tengan una carga viral por debajo del límite de cuantificación pueden ser elegibles y deben ser discutidos con el Monitor Médico.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos experimentados actualmente o en los últimos 6 meses:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association ≥ Clase 2).
  2. Cualquier anomalía clínicamente significativa (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda o bloqueo cardíaco de tercer grado.
  3. Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses.
  4. Arritmia cardíaca clínicamente significativa.
• Intervalo QTC medio corregido (Frederica) para frecuencia cardíaca >450 ms.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% o el límite inferior normal (según el estándar institucional).
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, diátesis hemorrágica activa o infección activa, según lo determine el investigador.
• Cualquier condición que afecte la capacidad del paciente para tragar pastillas enteras. Presencia de una enfermedad gastrointestinal activa u otra afección que interferirá significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de YL-17231, según lo determine el investigador.
• Los antecedentes de neumonitis no infecciosa requirieron tratamiento con esteroides o neumonitis concurrente o enfermedades pulmonares intersticiales.
• Una neoplasia maligna adicional activa que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Alergia conocida a cualquier componente de YL-17231.
• El paciente tiene trastornos psiquiátricos, de abuso de sustancias u otros trastornos conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo, en opinión del investigador.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando o que esperan concebir dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo.